In silico molecular design by means of deep learning and molecular simulation

• Project Area: Frontier research of chemical communications
• Project/Area Number: 18H04636
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 齋藤 大明 国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, 研究員 (40506820)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2019: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000); Fiscal Year 2018: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
• Keywords: 分子動力学法 / 分子ドッキング / 機械学習 / 分子シミュレーション / 深層学習 / タンパク質

Outline of Annual Research Achievements

大規模実験データベースと分子シミュレーション，そして機械学習法の手法の連帯・最適化により薬物の活性・結合・親和性の予測精度を革新する計算モデルを 開発する。これらは創薬開発プロセスにおける「薬物スクリーニング」や「薬物設計」のための最重要課題である。これら課題達成のため，I.高精度なリガンド -タンパク質の構造データの作成や整備と，これを学習するためのII.深層学習モデルの開発を行う。機械学習モデルは，画像認識等の分野において革新的な精度 向上が達成されている多層ニューラルネットワークを用いた深層学習モデルを化合物の活性や結合予測に応用する。さらに作成した構造データや学習モデルの詳 細な解析からIII.新たな物理化学概念/記述子を創出する。開発した予測モデルを用いて，具体的な標的タンパク質に対する化合物のスクリーニングや分子設計に 関する応用研究を実施し，予測モデルの評価・改善・最適化を図る。具体的には(1)結合ポーズ，(2)活性・不活性を予測するモデルを開発する。また(3)結 合親和性を予測するモデルを作成し，さらに，作成した構造データや深層学習モデルの詳細な解析を行うことにより(4)新たな物理化学概念/記述子を創出す る。各々の研究項目毎に最適な学習データセットと深層学習モデルを構築し，評価データセットを用いてモデルの評価・検討を行う。開発した(1)-(3)の予測モデ ルは，具体的な標的タンパク質に対する化合物のスクリーニングや分子設計に関する応用研究に活用し，計算モデルの評価・改善・最適化を図る。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Structural Feature of Lipid Scrambling Model Transmembrane Peptides: Same-Side Positioning of Hydrophilic Residues and Their Deeper Position (2020)
  • Author(s): Nakao Hiroyuki、Sugimoto Yuta、Ikeda Keisuke、Saito Hiroaki、Nakano Minoru
  • Journal Title: The Journal of Physical Chemistry Letters Volume: 11 Issue: 5 Pages: 1662-1667
  • DOI: 10.1021/acs.jpclett.0c00175
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Oxygen reduction reaction of FeN4 center embedded in graphene and carbon nanotube: Density functional calculations (2018)
  • Author(s): Aoyama Syuya、Kaiwa Jun、Chantngarm Peerasak、Tanibayashi Satoru、Saito Hiroaki、Hasegawa Masayuki、Nishidate Kazume
  • Journal Title: AIP Advances Volume: 8 Issue: 11 Pages: 115113-115113
  • DOI: 10.1063/1.5053151
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A rationally designed JAZ subtype-selective agonist of jasmonate perception (2018)
  • Author(s): Takaoka Yousuke、Iwahashi Mana、Chini Andrea、Saito Hiroaki、Ishimaru Yasuhiro、Egoshi Syusuke、Kato Nobuki、Tanaka Maho、Bashir Khurram、Seki Motoaki、Solano Roberto、Ueda Minoru
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 9 Issue: 1 Pages: 1-13
  • DOI: 10.1038/s41467-018-06135-y
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Effect of Hydrophilic Residues and Hydrophobic Length on Flip-Flop Promotion by Transmembrane Peptides (2018)
  • Author(s): Hiroyuki Nakao, Chihiro Hayashi, Keisuke Ikeda, Hiroaki Saito, Hidemi Nagao, Minoru Nakano
  • Journal Title: Journal of Physical Chemistry B Volume: 122 Issue: 15 Pages: 318-4324
  • DOI: 10.1021/acs.jpcb.8b00298
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Molecular dynamics study of binary POPC bilayers: molecular condensing effects on membrane structure and dynamics (2018)
  • Author(s): Saito Hiroaki、Morishita Tetsuya、Mizukami Taku、Nishiyama Ken-ichi、Kawaguchi Kazutomo、Nagao Hidemi
  • Journal Title: Journal of Physics: Conference Series Volume: 1136 Pages: 012022-012022
  • DOI: 10.1088/1742-6596/1136/1/012022
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] LogMFDによる脂質分子の膜透過自由エネルギー曲線 (2019)
  • Author(s): 齋藤大明、森下徹也
  • Organizer: 分子科学討論会2019
• [Presentation] Development of a pharmacokinetics prediction system using multiscale integrated modeling:16. Prediction of sites of metabolism of drug by CYP2C9 by molecular simulation (2019)
  • Author(s): Hiroaki Saito, Takao Otsuka, Noriaki Okimoto, Makoto Taiji
  • Organizer: CBI学会2019年大会
• [Presentation] Dynamical structure and thermal stability of polyene macrolactam heronamide in lipid bilayer: a molecular dynamics study (2019)
  • Author(s): Hiroaki Saito, Naoki, Kanoh
  • Organizer: International Conference on Molecular Simulation (ICMS 2019)
• [Presentation] 分子動力学シミュレーションを用いたヘロナミド類の膜内構造と濃度依存性 (2019)
  • Author(s): 齋藤大明、叶直樹
  • Organizer: 化学コミュニケーションのフロンティア第6回公開シンポジウム
• [Presentation] 深層学習と分子シミュレーションを用いた計算分子設計 (2018)
  • Author(s): 齋藤大明
  • Organizer: 新学術領域研究「化学コミュニケーションのフロンティア」第3回公開シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 分子シミュレーションを用いたシトクロムP450に対する薬剤代謝部位予測 (2018)
  • Author(s): 齋藤大明，大塚 教雄, 沖本 憲明, 泰地 真弘人
  • Organizer: 第12回分子科学討論会
• [Presentation] 分子シミュレーションを用いたシトクロムP450(CYP3A4)に対する薬剤代謝部位予測 (2018)
  • Author(s): 齋藤大明，大塚 教雄, 沖本 憲明, 泰地 真弘人
  • Organizer: CBI学会2018年大会
• [Presentation] Free energy profiles of lipid translocation across binary POPC bilayer mixtures: a molecular dynamics study (2018)
  • Author(s): Hiroaki Saito, Tetsuya Morishita, Taku Mizukami, Kazutomo Kawaguchi, Hidemi Nagao
  • Organizer: Joint Conference of EMLG/JMLG Annual Meeting 2018 and 41st Symposium on Solution Chemistry of Japan
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Dynamical structure and thermal stability of polyene macrolactam heronamide C and A in lipid bilayer: a molecular dynamics study (2018)
  • Author(s): Hiroaki Saito, Naoki Kanoh
  • Organizer: The 1st International Symposium on Chemical Communication (ISCC2019)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Molecular dynamics study on the free energy profiles of lipid translocation across binary POPC bilayer mixtures (2018)
  • Author(s): Hiroaki Saito, Tetsuya Morishita, Taku Mizukami, Kazutomo Kawaguchi, Hidemi Nagao
  • Organizer: XXIX IUPAP Conference in Computational Physics (CCP2018)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Quantum chemical analysis of reaction indices and reaction path for drug molecules (2018)
  • Author(s): Takao Otsuka, Noriaki Okimoto, Hiroaki Saito, Makoto Taiji
  • Organizer: XXIX IUPAP Conference in Computational Physics (CCP2018)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Molecular dynamic study on solvation free energy of water and model protein (2018)
  • Author(s): Taku Mizukami, Hiroaki Saito
  • Organizer: XXIX IUPAP Conference in Computational Physics (CCP2018)
  • Int'l Joint Research