リポクオリティが制御する脂質リガンドに依存したRORγt機能多様性の解明

• Project Area: Quality of lipids in biological systems
• Project/Area Number: 18H04665
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Kazusa DNA Research Institute
• Principal Investigator: 遠藤 裕介 公益財団法人かずさDNA研究所, 先端研究開発部, 室長 (80612192)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥9,880,000 (Direct Cost: ¥7,600,000、Indirect Cost: ¥2,280,000); Fiscal Year 2019: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000); Fiscal Year 2018: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000)
• Keywords: Th17 / 脂質代謝 / RORgt / 核内受容体 / 脂質リガンド / T細胞分化 / ACC1 / Th17細胞 / ILC3 / リピドミクス解析 / RORγt / 核内受容体リガンド / 細胞分化

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、Th17細胞のマスター転写因子であるRORgtの脂質リガンドを確定し、Th17細胞分化における脂質代謝の役割を正確に理解することで、脂質・RORgtを標的とした新たな創薬ターゲット・診断ツールの構築を目的とする。今年度の一連の研究で、以下に示す4つの新知見を見出した。
1. RORgtの脂質リガンドを合成する代謝酵素の同定：T細胞株を用いたCRISPR/Cas9スクリーニングシステムを用いてRORgtの転写活性化能を指標として必須酵素の探索を行ったところ、5つの酵素が絞り込まれた。また、これら5つの酵素を同時に欠損させることでプライマリーTh17細胞分化が著しく抑制されることが示された。これらの酵素は脂肪酸の中でも不飽和脂肪酸の合成、およびリン脂質、リゾリン脂質への転移に必須となる役割をそれぞれ持っていることが示された。
2. RORgt脂質リガンドの同定：研究成果1で示した5つの酵素を同時に欠損させたT細胞のリピドミクス解析を行い、特異的に低下する脂質を16種類見出している。これらの脂質を添加することによってTh17細胞分化誘導能の回復が認められるか解析をしたところ、3種類において回復することが認められた。
3. 1.RORgt脂質リガンドによるマウス病態モデル解析：5つの酵素のうちの一つをCD4 T細胞特異的に欠損するマウスを作製した。このマウスを用いてTh17細胞依存的な自己免疫疾患マウスモデル EAE及びTh17誘導性の喘息病態が抑制されるか検討したところ、予想どおりEAE病態の劇的な改善が認められた。
4. オーダーメイド脂質食による乾癬病態の増悪化：2で得られた脂質情報をもとに、当該脂質を多く含む脂質食を与えたマウスを用い、イミキモド誘導性の乾癬病態の評価を行った。1-3の結果と一致して、当該脂質を多く含む脂質誘導マウスでは乾癬病態の増悪化が認められた。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Ezh2 controls development of natural killer T cells, which cause spontaneous asthma-like pathology (2019)
  • Author(s): Tumes, D., Hirahara, K., Papadopoulos, M., Shinoda, K., Onodera, A., Kumagai, J., Yip, KH., Pant, H., Kokubo, K., Masahiro, K., Aoki, A., Obata-Ninomiya, K., Yokoyoda, K., Endo, Y., Kimura, MY., Nakayama, T.
  • Journal Title: Journal of Allergy and Clinical Immunology Volume: 0091-6749(19) Issue: 2 Pages: 30340-9
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2019.02.024
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] ACC1 determines memory potential of individual CD4+ T cells by regulating de novo fatty acid biosynthesis (2019)
  • Author(s): Yusuke Endo, Atsushi Onodera, Kazushige Obata-Ninomiya, Ryo Koyama-Nasu, Hikari K. Asou, Toshihiro Ito, Takeshi Yamamoto, Toshio Kanno, Takahiro Nakajima, Kenji Ishiwata, Hirotaka Kanuka, Damon J. Tumes, Toshinori Nakayama
  • Journal Title: Nature Metabolism Volume: 1(2) Issue: 2 Pages: 261-275
  • DOI: 10.1038/s42255-018-0025-4
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Ezh2 controls development of natural killer T cells that cause spontaneous asthema-like pathology (2019)
  • Author(s): Tumes, D., Hirahara, K., Papadopoulos, M., Shinoda, K., Onodera, A., Kumagai, J., Yip, K. H., Pant, H., Kokubo, K., Kiuchi, M., Aoki, A., Obata-Ninomiya, K., Tokoyoda, K., Endo, Y., Kimura, M. Y., and Nakayama, T
  • Journal Title: J. Allergy Clin. Immunol Volume: in press
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] DUSP10 constrains innate IL-33-mediated cytokine production in ST2hi memory-type pathogenic Th2 cells (2018)
  • Author(s): Yamamoto, T., Endo, Y., Onodera, A., Hirahara, K., Asou, H., Nakajima, T., Kanno, T., Ouchi, Y., Uematsu, S., Nishimasu, H., Nureki, O., Tumes, D. J., Shimojo, N., and Nakayama, T.
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 9 Issue: 1 Pages: 4231-4231
  • DOI: 10.1038/s41467-018-06468-8
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] CXCR6+ST2+ memory T helper 2 cells induced the expression of major basic protein in eosinophils to reduce the fecundity of helminth (2018)
  • Author(s): Obata-Ninomiya, K., Ishiwata, K., Nakano, H., Endo, Y., Ichikawa, T., Onodera, A., Hirahara, K., Okamoto, Y., Kanuka, H., Nakayama, T.
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences Volume: 115 Issue: 42
  • DOI: 10.1073/pnas.1714731115
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Maintenance of memory-type pathogenic Th2 cells in the pathophysiology of chronic inflammation (2018)
  • Author(s): Hirahara, K., Shinoda, K., Endo, Y., Ichikawa, T., and Nakayama, T
  • Journal Title: Inflammation and Regeneration Volume: 38 Issue: 1 Pages: 10-10
  • DOI: 10.1186/s41232-018-0067-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 脂肪酸を起点とする「代謝-免疫-疾患」の分子メカニズム解明 (2020)
  • Author(s): 遠藤裕介
  • Organizer: 第872回千葉県がんセンター集談会
  • Invited
• [Presentation] T細胞の機能分化を司る脂質イムノメタボリズムの分子作用点解明 (2020)
  • Author(s): 遠藤裕介
  • Organizer: 第181回東京脂質談話会
  • Invited
• [Presentation] 脂肪酸代謝を基軸とする「肥満-免疫-疾患」スパイラルの分子機構解 (2019)
  • Author(s): 遠藤裕介
  • Organizer: 第40回日本肥満学会
  • Invited
• [Presentation] 脂肪酸を基軸とする「代謝-免疫-疾患」スパイラルの分子機構解明 (2019)
  • Author(s): 遠藤裕介
  • Organizer: 第92回日本生化学会
  • Invited
• [Presentation] 病原性記憶Th2細胞と慢性アレルギー疾患 (2019)
  • Author(s): 遠藤裕介
  • Organizer: 日本アレルギー学会専門医認定教育セミナー
  • Invited
• [Presentation] 脂肪酸を基軸とする「代謝-免疫-疾患」スパイラルの分子機構解明 (2019)
  • Author(s): 遠藤裕介
  • Organizer: 第19回日本加齢医学学会
  • Invited
• [Presentation] 脂肪酸を基軸とする「代謝-免疫-疾患」スパイラルの分子機構解明 (2019)
  • Author(s): 遠藤裕介
  • Organizer: 愛媛大学プロテオサイエンスシンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 不均一な脂肪酸代謝動態からとらえる記憶T前駆細胞の同定 (2019)
  • Author(s): 遠藤裕介
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会
  • Invited
• [Presentation] Fatty acid metabolism directs cell fate decision during the generation of memory CD4 T cells (2019)
  • Author(s): Endo Y.
  • Organizer: 1st CU-UT workshop
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] ACC1 determines memory potential of individual CD4+ T cells by regulating de novo fatty acid biosynthesis (2019)
  • Author(s): Endo Y.
  • Organizer: 60th ICBL
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 脂肪酸を基軸とする「代謝-免疫-疾患」スパイラルの分子機構解明 (2019)
  • Author(s): 遠藤 裕介
  • Organizer: 愛媛大学プロテオサイエンスシンポジウム
  • Invited
• [Presentation] Elucidation of the role of fatty acid metabolism in Th17 cell differentiation under obese conditions (2018)
  • Author(s): Yusuke Endo
  • Organizer: he 2nd Chiba University-UC San Diego Symposium “Mucosal Immunology, Allergy and Vaccine”
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 脂肪酸を基軸とする「代謝-免疫-疾患」スパイラルの分子機構解明 (2018)
  • Author(s): 遠藤 裕介
  • Organizer: 東海大学医学会セミナー
  • Invited
• [Remarks] かずさDNA研究所先端研究開発部オミックス医科学研究室
  • URL: http://www.kazusa.or.jp/laboratories/advanced-department/omics-lab/
• [Remarks] 千葉大学大学院医学研究院免疫発生学教室
  • URL: https://www.m.chiba-u.ac.jp/class/meneki/