自然免疫応答と脂質代謝の連携分子基盤の解明

• Project Area: Quality of lipids in biological systems
• Project/Area Number: 18H04666
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 三宅 健介 東京大学, 医科学研究所, 教授 (60229812)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥9,880,000 (Direct Cost: ¥7,600,000、Indirect Cost: ¥2,280,000); Fiscal Year 2019: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000); Fiscal Year 2018: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000)
• Keywords: Toll様受容体 / 自然免疫 / Toll-like receptor

Outline of Annual Research Achievements

代謝系と免疫系は密接に連携しているが、その連携において、代謝センサーmammalian target of rapamycin (mTOR)と自然免疫センサーとの連携の役割が明らかになりつつある。mTORはmTORC1、mTORC2という2つの複合体を形成する。mTORC1はリソソームに局在するアミノ酸のセンサーであると同時に、Toll-like Receptor (TLR)によるI型インターフェロン(Interferon, IFN)産生を誘導するシグナル伝達分子としても機能する。一方、mTORC2については、代謝センサーとしての役割さえも不明である。我々は既に、mTORC2が2重鎖RNAセンサーTLR3のマスター制御因子であるという結果を得ている。本研究において、mTORC2の代謝センサーとしての機能を検討するために、TLR3の応答と脂質代謝系との関係について解析を進めた。脂肪酸の合成に関与する遺伝子を欠損させると、TLR3によるNF-kBの活性化が低下することが分かった。この結果は、TLR3の応答と脂質代謝が密接に連関している可能性を示唆している。そこでその関係におけるｍTORC1、mTORC2の役割について検討した。脂質非存在下でのTLR3の応答を検討したところ、TLR3のすべての応答が欠損しているという結果を得た。TLR3の応答すべてが脂質代謝に依存していることを考慮すると、mTORC1だけでは説明できない。我々はすでにmTORC2が直接TLR3に会合し、TLR3のすべての応答に関与していることを報告している。したがって、mTORC2が脂質代謝のTLR3応答に及ぼす影響に関与している可能性が示された。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Cytidine deaminase enables Toll-like receptor 8 activation by cytidine or its analogs. (2019)
  • Author(s): Furusho K, Shibata T, Sato R, Fukui R, Motoi Y, Zhang Y, Saitoh SI, Ichinohe T, Moriyama M, Nakamura S, Miyake, K.
  • Journal Title: International immunology. Volume: 31 Issue: 3 Pages: 167-173
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy075
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Endolysosomal compartments as platforms for orchestrating innate immune and metabolic sensors (2019)
  • Author(s): Miyake Kensuke、Saitoh Shin‐ichiroh、Sato Ryota、Shibata Takuma、Fukui Ryutaro、Murakami Yusuke
  • Journal Title: Journal of Leukocyte Biology Volume: 106 Issue: 4 Pages: 853-862
  • DOI: 10.1002/jlb.mr0119-020r
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Combating herpesvirus encephalitis by potentiating a TLR3-mTORC2 axis. (2018)
  • Author(s): Sato R, Kato A, Chimura T, Saitoh SI, Shibata T, Murakami Y, Fukui R, Liu K, Zhang Y, Arii J, Sun-Wada GH, Wada Y, Ikenoue T, Barber GN, Manabe T, Kawaguchi Y, Miyake K.
  • Journal Title: Nat Immunol. Volume: 19 Issue: 10 Pages: 1071-1082
  • DOI: 10.1038/s41590-018-0203-2
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Mechanisms controlling nucleic acid-sensing Toll-like receptors (2018)
  • Author(s): Miyake Kensuke、Shibata Takuma、Ohto Umeharu、Shimizu Toshiyuki、Saitoh Shin-Ichiroh、Fukui Ryutaro、Murakami Yusuke
  • Journal Title: International Immunology Volume: 30 Issue: 2 Pages: 43-51
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy016
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Mechanisms Controlling Innate Immune Responses to Nucleic Acids (2019)
  • Author(s): Kensuke Miyake
  • Organizer: The 3rd annual Chiba-UCSD symposium
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Mechanisms Controlling Innate Immune Responses to Nucleic Acids (2019)
  • Author(s): Kensuke Miyake
  • Organizer: 5th workshop in biosciences, International Alliance of Research Internship (IARI) 2019
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Mechanisms Controlling Innate Immune Responses to Nucleic Acids (2019)
  • Author(s): Kensuke Miyake
  • Organizer: The 26th international symposium on molecular cell biology of macrophages (MMCB2019)
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Mechanisms Controlling Innate Immune Responses to Nucleic Acids (2019)
  • Author(s): Kensuke Miyake
  • Organizer: 52nd annual meeting of the society for leukocyte biology
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 核酸特異的Toll様受容体と自己免疫疾患 (2019)
  • Author(s): 三宅 健介
  • Organizer: 第47回日本臨床免疫学会
  • Invited
• [Presentation] Mechanisms Controlling Innate Immune Responses to Nucleic Acids (2018)
  • Author(s): Kensuke Miyake
  • Organizer: International Union of Biochemistry and Molecular Biology 2018 (IUBMB2018)
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Mechanisms Controlling Innate Immune Responses to Nucleic Acids (2018)
  • Author(s): Kensuke Miyake
  • Organizer: 51st annual meeting of the society for leukocyte biology and 15th biennial meeting of the international endotoxin and innate immunity society
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Mechanisms Controlling Innate Immune Responses to Nucleic Acids (2018)
  • Author(s): Kensuke Miyake
  • Organizer: The 9th Asian congress of pediatric infectious diseases
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Mechanisms Controlling Innate Immune Responses to Nucleic Acids (2018)
  • Author(s): Kensuke Miyake
  • Organizer: The 47th annual meeting of the Japanese society for immunology
  • Int'l Joint Research / Invited