Publicly Offered Research
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
ラフトは、細胞膜上のシグナル伝達のプラットフォームとして注目されて久しいが、その構造やシグナル伝達における役割などが解明されたとは言い難い。細胞膜中には非常に多種類の脂質が存在し、ラフト境界の線張力が下がるため、ラフトが大きく成長しにくいことが知られている。このことがラフト研究を困難なものにしている。本研究では高精度1分子イメージング法を用いて、１）小さなラフトの形成機構を解明し、２）ラフトがその小ささを生かしながらどのように機能するのかを解明することを目的とした。これにより脂質クオリティの多様性の生理的意義の一つを見出そうとした。我々は、代表的ラフト糖脂質であるガングリオシドの蛍光プローブの作成に、多くの種類で成功している。本研究により、ガングリオシドは、短寿命ダイマーやオリゴマーを形成するが、まずは糖鎖の特異的相互作用でダイマーが誘起され、飽和脂肪酸とコレステロールとの相互作用でダイマーが安定化されることを明らかにした。このダイマーは、最も小さなラフトドメインで、ラフトの基本ユニットと考えている。また、様々な脂肪酸鎖長のガングリオシドGM3のダイマー寿命を調べ、長い脂肪酸鎖がダイマー形成に必須ではないことを明らかにした。また、膜外層のガングリオシドと内層のPSの脂肪酸鎖の膜表裏カップリングにより、ガングリオシドホモダイマーが誘起されていないことも明らかにした。膜骨格のない膜ブレッブを作成し、低温下で相分離を誘起したところ、GM3はラフト様相に、EGF受容体(EGFR)は非ラフト様相に、完全に分離していることがわかった。また、様々な実験からGM3とEGFRの糖鎖同士の相互作用が、EGFR活性を制御していることも明らかになった。ラフトが小さいと、非ラフト中のEGFRがラフト中のGM3と糖鎖相互作用しやすく、EGFR活性制御しやすいという仮説を立て、現在検証を進めている。
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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