生物間代謝経路によって制御される脂質クオリティの解析

• Project Area: Quality of lipids in biological systems
• Project/Area Number: 18H04680
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 長谷 耕二 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 教授 (20359714)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥9,880,000 (Direct Cost: ¥7,600,000、Indirect Cost: ¥2,280,000); Fiscal Year 2019: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000); Fiscal Year 2018: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000)
• Keywords: 脂質代謝物 / Treg細胞 / 腸内細菌 / リポクオリティ / リピドミクス

Outline of Annual Research Achievements

ヒトの腸管には100兆個もの細菌が共生しており、この「腸内細菌叢」は未消化物を発酵分解し、多種多様な代謝物を産生することで、外付けの臓器とも呼ぶべき代謝系を構築している。腸内代謝バランスに影響を与える因子として食事に含まれる脂質が挙げられる。とくに脂肪酸の質の違いは炎症性腸疾患の発症・再発に関わるとされているものの、これらは経験則や疫学調査に基づくものであり、その分子メカニズムについては分かっていない。申請者はこれまで、腸内細菌が産生した脂質代謝物には、宿主側の免疫応答を制御する活性が認められることを見出している。本研究では、宿主と共生細菌の相互作用が織りなす「生物間代謝経路」から生じる脂質代謝物に着目し、免疫調節活性物質を探索した。マウス糞便中に含まれる脂溶性代謝物の免疫調節作用を明らかにし、その活性本体の単離を試みた。まず免疫調節活性画分を絞り込み、リピドミクスを実施した結果、複数の脂質代謝物が含まれていた。これら代謝物のうちの一つが制御性T細胞誘導活性を示すことが判明した。この代謝物は、T細胞単独培養系では作用を発揮せず、樹状細胞との共培養系でのみTreg誘導作用を発揮したことから、その作用は樹状細胞を介することが明らかとなった。無菌マウスでは便中の本代謝物はほぼ検出されないことから、腸内細菌が主要な産生源であることを確認した。さらに、本代謝物の便中濃度は大腸炎誘導時において顕著に低下することから、炎症時に減少する偏性嫌気性菌によって産生されていることが示唆された。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Maternal gut microbiota in pregnancy influences offspring metabolic phenotype in mice (2020)
  • Author(s): Kimura I, Miyamoto J, Ohue-Kitano R, Watanabe K, Yamada T, Onuki M, Aoki R, Isobe Y, Kashihara D, Inoue D, Inaba A, Takamura Y, Taira S, Kumaki S, Watanabe M, Ito M, Nakagawa F, Irie J, Kakuta H, Shinohara M, Iwatsuki K, Tsujimoto G, Ohno H, Arita M, Itoh H, Hase K.
  • Journal Title: Science Volume: 367 Issue: 6481 Pages: 8429-8429
  • DOI: 10.1126/science.aaw8429
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Osteoprotegerin-dependent Mcell self-regulation balances gut infection and immunity. (2020)
  • Author(s): Kimura S, Nakamura Y, Kobayashi N, Shiroguchi K, KawakamiE, Mutoh M, Takahashi-Iwanaga H, Yamada T, Hisamoto M, Nakamura M, Udagawa N, Sato S, KaishoT, Iwanaga T, Hase K.
  • Journal Title: Nat Commun Volume: 11 Issue: 1 Pages: 234-234
  • DOI: 10.1038/s41467-019-13883-y
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Microfold cell-dependent antigen transport alleviates infectious colitis by inducing antigen-specific cellular immunity (2020)
  • Author(s): Nakamura Yutaka、Mimuro Hitomi、Kunisawa Jun、Furusawa Yukihiro、Takahashi Daisuke、Fujimura Yumiko、Kaisho Tsuneyasu、Kiyono Hiroshi、Hase Koji
  • Journal Title: Mucosal Immunology Volume: in press Issue: 4 Pages: 679-690
  • DOI: 10.1038/s41385-020-0263-0
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Commensal-bacteria-derived butyrate promotes the T-cell-independent IgA response in the colon. (2020)
  • Author(s): Junya Isobe, Shintarou Maeda, Yuuki Obata, Keito Iizuka, Yutaka Nakamura, Yumiko Fujimura, Tatsuki Kimizuka, Kouya Hattori, Yun-Gi Kim, Tatsuya Morita, Ikuo Kimura, Stefan Offermanns, Takahiro Adachi, Atsuhito Nakao, Hiroshi Kiyono, Daisuke Takahashi, Koji Hase
  • Journal Title: International Immunology Volume: 32 Issue: 4 Pages: 243-258
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz078
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Editorial: Immunological Consequences of Antigen Sampling at Mucosal Surfaces (2019)
  • Author(s): Mabbott Neil A.、Hase Koji
  • Journal Title: Frontiers in Immunology Volume: 10 Pages: 2773-2773
  • DOI: 10.3389/fimmu.2019.02773
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The Roles of Peyer's Patches and Microfold Cells in the Gut Immune System: Relevance to Autoimmune Diseases (2019)
  • Author(s): Kobayashi Nobuhide、Takahashi Daisuke、Takano Shunsuke、Kimura Shunsuke、Hase Koji
  • Journal Title: Frontiers in Immunology Volume: 10 Pages: 2345-2345
  • DOI: 10.3389/fimmu.2019.02345
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Fasting-Refeeding Impacts Immune Cell Dynamics and Mucosal Immune Responses (2019)
  • Author(s): Nagai M、Noguchi R、Takahashi D、Morikawa T、Koshida K、Komiyama S、Ishihara N、Yamada T、Kawamura YI.、Muroi K、Hattori K、Kobayashi N、Fujimura Y、Hirota M、Matsumoto R、Aoki R、Tamura-Nakano M、Sugiyama M、Katakai T、Sato S、Takubo K、Dohi T、Hase K
  • Journal Title: Cell Volume: 178 Issue: 5 Pages: 1072-1087
  • DOI: 10.1016/j.cell.2019.07.047
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mucin O-glycans facilitate symbiosynthesis to maintain gut immune homeostasis (2019)
  • Author(s): Yamada Takahiro、Hino Shingo、Iijima Hideki、Genda Tomomi、Aoki Ryo、Nagata Ryuji、Han Kyu-Ho、Hirota Masato、Kinashi Yusuke、Oguchi Hiroyuki、Suda Wataru、Furusawa Yukihiro、Fujimura Yumiko、Kunisawa Jun、Hattori Masahira、Fukushima Michihiro、Morita Tatsuya、Hase Koji
  • Journal Title: EBioMedicine Volume: 48 Pages: 513-525
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2019.09.008
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Regulation of inflammatory response of macrophages and induction of regulatory T cells by using retinoic acid-loaded nanostructured lipid carrier (2019)
  • Author(s): Zai Khadijah、Ishihara Narumi、Oguchi Hiroyuki、Hirota Masato、Kishimura Akihiro、Mori Takeshi、Hase Koji、Katayama Yoshiki
  • Journal Title: Journal of Biomaterials Science, Polymer Edition Volume: 30 Issue: 1 Pages: 1-11
  • DOI: 10.1080/09205063.2018.1493671
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A partial agonist for retinoid X receptor mitigates experimental colitis (2018)
  • Author(s): Onuki Masayoshi、Watanabe Masaki、Ishihara Narumi、Suzuki Koichiro、Takizawa Kei、Hirota Masato、Yamada Takahiro、Egawa Aiko、Shibahara Osamu、Nishii Midori、Fujihara Michiko、Makishima Makoto、Takahashi Daisuke、Furusawa Yukihiro、Kakuta Hiroki、Hase Koji
  • Journal Title: International Immunology Volume: 31 Issue: 4 Pages: 251-262
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy089
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Oral Administration of Porphyromonas gingivalis Alters the Gut Microbiome and Serum Metabolome (2018)
  • Author(s): Kato Tamotsu、Yamazaki Kyoko、Nakajima Mayuka、Date Yasuhiro、Kikuchi Jun、Hase Koji、Ohno Hiroshi、Yamazaki Kazuhisa
  • Journal Title: mSphere Volume: 3 Issue: 5 Pages: 1-11
  • DOI: 10.1128/msphere.00460-18
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Therapeutic effect of vitamin D3-containing nanostructured lipid carriers on inflammatory bowel disease (2018)
  • Author(s): Zai Khadijah、Hirota Masato、Yamada Takahiro、Ishihara Narumi、Mori Takeshi、Kishimura Akihiro、Suzuki Koichiro、Hase Koji、Katayama Yoshiki
  • Journal Title: Journal of Controlled Release Volume: 286 Pages: 94-102
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2018.07.019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 栄養シグナルによる免疫バリアの制御 (2020)
  • Author(s): 長谷耕二
  • Organizer: 東邦大学研究ブランディング事業最終シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 栄養シグナルによるパイエル板リンパ球動態制御 (2019)
  • Author(s): 長谷耕二
  • Organizer: 30th Forum in DOJIN “Nutrio-Metabolomic Pathology”
  • Invited
• [Presentation] Nutritional signals regulate lymphocyte homing to gut-associated lymphoid tissue (2019)
  • Author(s): Koji Hase
  • Organizer: The 7th International Conference on Food Factors (ICoFF2019)
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 栄養シグナルによるパイエル板リンパ球動態制御 (2019)
  • Author(s): 長谷耕二
  • Organizer: Science Pioneers Consortium (SPC) 2019
  • Invited
• [Presentation] 腸内細菌を標的とした創薬イノベーション (2019)
  • Author(s): 長谷耕二
  • Organizer: JASIS2019ライフサイエンスイノベーション
  • Invited
• [Presentation] Nutritional Signals regulate lymphocyte homing to gut-associated lymphoid tissue (2019)
  • Author(s): Koji Hase
  • Organizer: The 48th Annual Meeting of Japanese Society for Immunology
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 食物アレルギーの発症に及ぼす腸内代謝物の影響 (2019)
  • Author(s): 長谷耕二
  • Organizer: 第68回日本アレルギー学会
  • Invited
• [Presentation] 栄養シグナルによるパイエル板リンパ球動態制御 (2019)
  • Author(s): 長谷耕二
  • Organizer: 日本食品免疫学会設立15周年記念学術集会
  • Invited
• [Presentation] 腸管における免疫監視機構 (2019)
  • Author(s): 長谷耕二
  • Organizer: 第22回 日本臨床腸内微生物学会総会・学術集会
  • Invited