がん細胞および腫瘍微小環境の温熱耐性応答メカニズムの解明

• Project Area: Integrative understanding of biological phenomena with temperature as a key theme
• Project/Area Number: 18H04686
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 畠山 浩人 千葉大学, 大学院薬学研究院, 准教授 (70504786)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥9,880,000 (Direct Cost: ¥7,600,000、Indirect Cost: ¥2,280,000); Fiscal Year 2019: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000); Fiscal Year 2018: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000)
• Keywords: 温熱耐性 / 温熱治療 / 代謝アダプテーション / CE-TOFMS / トランスオミクス / ユビキチン / 温熱療法 / CTGF / 代謝 / がん / がん治療 / 腫瘍微小環境

Outline of Annual Research Achievements

一般にがん細胞は42℃で死ぬとされているが、温熱療法下のがん細胞や腫瘍組織の応答、何度でどの程度細胞死が誘導されるか不明で温熱療法は期待ほどの効果が得られていない。これまでに熱に強いがん細胞と弱い細胞が存在することを見出しており、本研究では、熱への応答性の違いがどのように生じるのかを明らかとするため、DNAマイクロアレイによるトランスクリプトミクス、LC-MS/MSによるプロテオミクス、CE-TOFMSによるメタボロミクス情報を取得し、トランスオミクス解析を行った。
プロテオミクス解析より、熱耐性がん細胞は温熱ストレス下で、解糖系関連酵素群の発現低下していた。メタボロミクスから解糖系関連代謝物は顕著に低下しており、タンパク質レベルの減少が代謝物の変動に影響することが明らかとなった。また、トランスクリプトミクスの情報からら解糖系関連の酵素群の発現減少は転写レベルでは見られず、減少は何らかの分解過程によるものと示唆された。そこで温熱耐性細胞で特異的に変動したタンパク質についてパスウェイ解析するとユビキチンプロテアソーム経路活性の顕著な亢進が見出され、実際に温熱後にE3リガーゼの一つが発現上昇していること、解糖系酵素PKMのユビキチン化が増加していることが確かめられた。従って、熱耐性がん細胞は、温熱ストレス下でユビキチンプロテアソーム経路によって解糖系酵素を分解していると考えられる。またE3リガーゼの阻害により耐性がん細胞の温熱への感受性化を誘導したことから、本経路は温熱耐性がん細胞の新たな治療標的となることを明らかとした。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] 50)Cao Q, Zhou M, Wang W, Shi S, Zhao J, Geng Ku, Huang Q, Wen X, Li F, Hatakeyama H, Xu C, Piwnica-Worms D, Peng W, Zhou D, Sood AK, Li C. Induction of Anti-tumor Immunity in Mice by the Combination of Nanoparticle-Based Photothermolysis and Anti-PD-1 Checkpoint Inhibition (2020)
  • Author(s): Cao Q, Zhou M, Wang W, Shi S, Zhao J, Geng Ku, Huang Q, Wen X, Li F, Hatakeyama H, Xu C, Piwnica-Worms D, Peng W, Zhou D, Sood AK, Li C
  • Journal Title: Nanomedicine Volume: 25 Pages: 102169-102169
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Development of a Novel Hyperthermia Cancer Therapy by Targeting a Regulator of Hyperthermia Sensitivity (2019)
  • Author(s): 畠山 浩人
  • Journal Title: Journal of Pharmaceutical Science and Technology, Japan Volume: 79 Issue: 2 Pages: 80-83
  • DOI: 10.14843/jpstj.79.80
  • NAID: 130007606125
  • ISSN: 0372-7629, 2188-3149
  • Open Access
• [Presentation] がんが温熱療法に耐性を有する機構のトランスオミクス解析による解明 (2020)
  • Author(s): 金森大誠、樋坂章博、畠山浩人
  • Organizer: 日本薬学会第140年会
• [Presentation] CTGF Knockdown Sensitizes Hyperthermia Therapy by NIR and CuS Nanoparticles in Orthotopic Models of Ovarian Cancers (2019)
  • Author(s): Hatakeyama H
  • Organizer: Liposome Research Days 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 金ナノロッドを用いた局所温熱療法の併用による抗PD-1抗体の抗腫瘍効の検討 (2019)
  • Author(s): 堀川夕維、畠山浩人、新留琢朗、秋田英万、樋坂章博
  • Organizer: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2019
• [Presentation] CTGF Knockdown Sensitizes Hyperthermia Therapy by NIR and CuS Nanopraticles in Orthotopic Ovarian Cancers (2018)
  • Author(s): Hatakeyama H
  • Organizer: 1st International Symposium of Soft Molecular Activation Research Center (SMARC)
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] TGF Knockdown Sensitizes Hyperthermia Therapy by NIR and CuS Nanoparticles in Orthotopic Models of Ovarian Cancers (2018)
  • Author(s): Hatakeyama H
  • Organizer: The 2nd Workshop for Korea-Japan Young Scientists on Pharmaceutics
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 温熱耐性卵巣がんの発見と温熱耐性制御分子CTGFの解析 (2018)
  • Author(s): 畠山浩人、スード アニル
  • Organizer: 第 12 回 次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
• [Book] Cancer Drug Delivery Systems Based on the Tumor Microenvironment (2019)
  • Author(s): Khalil IA, Hatakeyama H, Nakamura T, Harashima H
  • Total Pages: 319
  • Publisher: Springer
  • ISBN: 9784431568803
• [Remarks] 千葉大学大学院薬学研究院臨床薬理学研究室ホームページ
  • URL: http://www.p.chiba-u.jp/lab/cpp/theme_hatake.html
• [Remarks] 特色ある研究活動の成果
  • URL: http://www.chiba-u.ac.jp/research/coe_gp/result/pharmaceutical/result83.html