新規肝栄養センサー分子による熱産生制御ネットワークの検討

• Project Area: Integrative understanding of biological phenomena with temperature as a key theme
• Project/Area Number: 18H04694
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Shiga University of Medical Science
• Principal Investigator: 西 英一郎 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (30362528)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥10,010,000 (Direct Cost: ¥7,700,000、Indirect Cost: ¥2,310,000); Fiscal Year 2019: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000); Fiscal Year 2018: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000)
• Keywords: ナルディライジン / 熱産生 / 熱放散 / 褐色脂肪組織 / 生体分子 / 適応熱産生

Outline of Annual Research Achievements

我々は、ナルディライジン（NRDC）というメタロプロテアーゼの全身欠損マウスが常温で野生型マウスより1.5℃体温が低く寒冷不耐性を呈すること、NRDCが1. 体温セットポイント設定、2. 熱放散、3. 適応熱産生の制御を介して体温恒常性を維持していることを明らかにした（Nat Commun 2014）。その後、NRDCによる熱代謝制御機構の、より詳細な分子機構を解明するため、様々な臓器特異的NRDC欠損マウスを解析した。その結果、肝細胞特異的NRDC欠損（LKO）マウスが、褐色脂肪組織（BAT）における適応熱産生亢進の表現型を呈することを明らかにした。この表現型は、代謝調節における臓器間ネットワークを考える上で重要と考えられ、本研究では「肝細胞のNRDCがいかなる遠隔操作システムを用いてBAT熱産生を制御しているのかを明らかにすること」を第一目的として進めた。2019年度には、遠隔操作における神経系の役割を明らかにするため、迷走神経肝臓枝の切断を行い、シャム手術を施行したマウスとエネルギー代謝系表現型を比較した。さらに、迷走神経肝臓枝へのカプサイシン塗布を行い、求心路特異的な作用を検討した。一方、外気温を変えてLKOマウスの熱代謝を検討することで、肝細胞NRDCの熱放散制御における役割を検討した。マウスにおける熱放線は、足底部、尾部の皮膚血管血流量によって調節されることから、同血流量をレーザー血流系で評価した。いずれも興味深い結果を得ることに成功した。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Tadalafil, a phosphodiesterase type 5 inhibitor, restores urethra and detrusor function in the initial phase of diabetes in rats (2019)
  • Author(s): Gotoh D, Torimoto K, Iwasaki H, Iwamoto T, Morizawa Y, Hori S, Miyake M, Tanaka N, Hirayama A, Nishi E, Fujimoto K.
  • Journal Title: Low Urin Tract Symptoms Volume: 11 Issue: 4 Pages: 241-247
  • DOI: 10.1111/luts.12272
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Serum nardilysin, a surrogate marker for epithelial-mesenchymal transition, predicts prognosis of intrahepatic cholangiocarcinoma after surgical resection (2019)
  • Author(s): Yoh T, Hatano E, Kasai Y, Fujii H, Nishi K, Toriguchi K, Sueoka H, Ohno M, Seo S, Iwaisako K, Taura K, Yamaguchi R, Kurokawa M, Fujimoto J, Kimura T, Uemoto S, and Nishi E.
  • Journal Title: Clin Cancer Res. Volume: 25(2) Issue: 2 Pages: 619-629
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-18-0124
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Response to Letter of Stephenson et al.: Nardilysin: A potential biomarker for the early diagnosis of acute coronary syndrome (2019)
  • Author(s): Ohno M, Chen PM, Kimura T, Nishi E.
  • Journal Title: International Journal of Cardiology Volume: 277 Pages: 249-249
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2018.10.022
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reply: Nardilysin is a promising biomarker for the early diagnosis of acute coronary syndrome. (2018)
  • Author(s): Chen PM, Ohno M, Kimura T, Nishi E.
  • Journal Title: International Journal of Cardiology Volume: 265 Pages: 236-236
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2018.04.056
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nardilysin inhibits pancreatitis and suppresses pancreatic ductal adenocarcinoma initiation in mice. (2018)
  • Author(s): Ikuta K, Fukuda A, Ogawa S, Masuo K, Goto N, Hiramatsu Y, Tsuda M, Kimura Y, Matsumoto Y, Kimura Y, Maruno T, Kanda K, Nishi K, Takaori K, Uemoto S, Takaishi S, Chiba T, Nishi E, Seno H.
  • Journal Title: Gut Volume: 印刷中 Issue: 5 Pages: 882-892
  • DOI: 10.1136/gutjnl-2017-315425
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Turbulence Activates Platelet Biogenesis to Enable Clinical Scale Ex Vivo Production. (2018)
  • Author(s): Ito Y, Nakamura S, Sugimoto N, Shigemori T, Kato Y, Ohno M, Sakuma S, Ito K, Kumon H, Hirose H, Okamoto H, Nogawa M, Iwasaki M, Kihara S, Fujio K, Matsumoto T, Higashi N, Hashimoto K, Sawaguchi A, Harimoto KI, Nakagawa M, Yamamoto T, Handa M, Watanabe N, Nishi E, Arai F, Nishimura S, Eto K.
  • Journal Title: Cell Volume: 174(3) Issue: 3 Pages: 636-648
  • DOI: 10.1016/j.cell.2018.06.011
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] 多機能プロテアーゼによる心拍数制御機構 (2020)
  • Author(s): 大野美紀子、松浦博、西清人、牧山武、糀谷泰彦、岩崎広高、松田真太郎、西英一郎
  • Organizer: 第93回日本薬理学会年会
• [Presentation] Nardilysin in hepatocyte regulates adaptive thermogenesis in brown adipose tissue through the control of skin blood flow (2020)
  • Author(s): Iwasaki H, Nishi K, Imai T, Yasukawa D, Chatani M, Matsuda S, Ohno M, Nishi E
  • Organizer: 第93回日本薬理学会年会
• [Presentation] ナルディライジンによるPER2を介した概日リズム制御機構の解明 (2020)
  • Author(s): 平岡義範、吉種光、大野美紀子、森田雄介、布川莉奈、西清人、久米典昭、木村剛、深田吉孝、西英一郎
  • Organizer: 日本薬学会第140年会
• [Presentation] Metalloprotease nardilysin controls heart rate through the transcriptional regulation of ion channels critical for sinus automaticity (2019)
  • Author(s): Ohno M, Matsuura H., Makiyama T., Nishi K., Iwasaki H., Matsuda S., Kita T., Kimura T., and Nishi E
  • Organizer: ESC congress 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A metalloendopeptidase, nardilysin in hepatocyte regulates adaptive thermogenesis in brown adipose tissue (2019)
  • Author(s): Nishi E, Iwasaki H, Nishi K, Ohno M, Matsuda S
  • Organizer: 11th General Meeting of the International Proteolysis Society
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Nardilysin is a critical component of the mammalian circadian negative feedback loop. (2019)
  • Author(s): Hiraoka Y, Yoshitane H, Ohno M, Morita Y, Nunokawa R, Nishi K, Kume N, Kimura T, Fukada Y, and Nishi E.
  • Organizer: XVI European Biological Rhythms Society Congress (EBRS2019)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The effects of tadalafil on bladder proteins associated with bladder function in type 1 diabetic rats. (2019)
  • Author(s): Torimoto K, Gotoh D, Iwasaki H, Iwamoto T, Morizawa Y, Hori S, Miyake M, Tanaka N, Hirayama A, Nishi E, Fujimoto K
  • Organizer: 14th Pan-Pacific Continence Society Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 肝細胞のナルディライジンは皮膚血流調節を介して適応熱産生を制御する (2019)
  • Author(s): 岩﨑広高、西清人、松田真太郎、大野美紀子、西英一郎
  • Organizer: 第56回日本臨床分子医学会学術集会
• [Presentation] 肝臓はナルディライジンの発現調節を通じ食事誘導生熱産生を制御する (2019)
  • Author(s): 岩﨑広高、西清人、松田真太郎、大野美紀子、西英一郎
  • Organizer: 第92回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] 肝臓ナルディライジンは皮膚血流調節を介して適応熱産生を制御する (2019)
  • Author(s): 岩﨑広高、西清人、松田真太郎、大野美紀子、西英一郎
  • Organizer: 第51回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [Presentation] 肝臓ナルディライジンは皮膚血流調節を介して適応熱産生を制御する (2019)
  • Author(s): 岩﨑広高、西清人、松田真太郎、大野美紀子、西英一郎
  • Organizer: 第24回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
• [Presentation] 肝臓はナルディライジンの発現調節を通じ食事誘導性熱産生を制御する (2019)
  • Author(s): 岩﨑広高、西清人、西英一郎
  • Organizer: 第24回アディポサイエンスシンポジウム
• [Presentation] ナルディライジンによるROR/REV-ERB活性調節機構の解明 (2019)
  • Author(s): 平岡義範、髙田千春、原有希、久米典昭、吉種光、深田吉孝、池田正明、西英一郎
  • Organizer: 第26回日本時間生物学会学術大会
• [Presentation] 肝臓はナルディライジンの発現調節を通じ食事誘導性熱産生を制御する (2019)
  • Author(s): 岩﨑広高、西清人、松田真太郎、大野美紀子、西英一郎
  • Organizer: 第40回日本肥満学会・第37回日本肥満症治療学会学術集会
• [Presentation] 脂肪細胞のナルディライジンは脂肪組織慢性炎症およびインスリン感受性を制御する (2019)
  • Author(s): 松田真太郎、岩﨑広高、西清人、大野美紀子、西英一郎
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 多機能プロテアーゼによる心拍数制御機構 (2019)
  • Author(s): 大野美紀子、松浦博、西清人、牧山武、糀谷泰彦、岩崎広高、松田真太郎、西英一郎
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 肝細胞に発現するペプチダーゼによる熱放散を介した食事誘導性熱産生制御機構 (2019)
  • Author(s): 岩﨑広高、西清人、松田真太郎、大野美紀子、西英一郎
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] ナルディライジンによる核内受容体ROR/REV-ERBの機能調節機構 (2019)
  • Author(s): 平岡義範、髙田千春、原有希、久米典昭、吉種光、深田吉孝、池田正明、西英一郎
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 多機能プロテアーゼによる心拍数制御機構 (2019)
  • Author(s): 大野美紀子、松浦博、西清人、岩崎広高、松田真太郎、西英一郎
  • Organizer: 第92回日本薬理学会年会
• [Presentation] 肝細胞のナルディライジンは栄養を感知し褐色組織細胞の適応熱産生を制御する (2019)
  • Author(s): 岩崎広高、西清人、松田真太郎、大野美紀子、西英一郎
  • Organizer: 第92回日本薬理学会年会
• [Presentation] Metalloprotease nardilysin controls heart rate through the transcriptional regulation of ion channels critical for sinus automaticity (2019)
  • Author(s): Ohno M, Matsuura H, Makiyama T, Iwasaki H, Matsuda S, and Nishi E.
  • Organizer: 第83回日本循環器学会学術集会
• [Presentation] Nardilysin in adipocyte regulates adipose tissue inflammation and insulin sensitivity (2019)
  • Author(s): Matsuda S, Nishi K, Iwasaki H, Ohno M, Kimura T, and Nishi E.
  • Organizer: 第83回日本循環器学会学術集会
• [Presentation] Nardilysin, a new PER2-interacting protein, regulates the mammalian circadian clock (2018)
  • Author(s): Hiraoka Y, Yoshitane H, Ohno M, Morita Y,Nunokawa R, Nishi K, Kume N, Kimura T, Fukada Y and Nishi E
  • Organizer: The 43rd FEBS Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Nardilysin is a Promising Biomarker for the Early Diagnosis of Acute Coronary Syndrome. (2018)
  • Author(s): Ohno M, Chen P-M, Hiwasa T, Nishi K, Saijo S, Sakamoto J, Morita Y, Watanabe S, Kuwabara Y, Ono K, Imai M, Inoue K, Murai T, Kita T, Kimura T, and Nishi E.
  • Organizer: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] MicroRNA-494 plays a role in fiber type-specific skeletal myogenesis by targeting transcriptional coactivator p300 in human induced pluripotent stem cells. (2018)
  • Author(s): Iwasaki H, Morino K, Ohno M, Sakurai H, Maegawa H, Nishi E, Imamura T
  • Organizer: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Nardilysin in hepatocyte regulates adaptive thermogenesis in brown adipose tissue (2018)
  • Author(s): Nishi E, Iwasaki H, Nishi K, Ohno M, Matsuda S
  • Organizer: 9th FAOPS Congress (Federation of the Asian and Oceanian Physiological Science)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 肝細胞のナルディライジンは肝臓迷走神経を介して褐色脂肪組織の熱産生を制御する (2018)
  • Author(s): 岩﨑広高、西清人、松田真太郎、大野美紀子、西英一郎
  • Organizer: 第61回日本糖尿病学会学術集会
• [Presentation] Nardilysin regulates cardiac dynamics and cardiac sympathetic innervation through modulating p75NTR shedding (2018)
  • Author(s): 大野美紀子, 西 清人, 平岡 義範, 新妻 晋一郎, 西城 さやか, 坂本 二郎, 陳 博俊, 森田 雄介, 松田 真太郎, 椋本 淑子, 清成 寛, 松浦 博, 北 徹, 木村 剛, 西 英一郎
  • Organizer: 第41回日本神経科学大会
• [Presentation] 多機能ペプチダーゼ、ナルディライジンの恒常性維持における役割 (2018)
  • Author(s): 西 英一郎
  • Organizer: 第23回日本病態プロテアーゼ学会
  • Invited
• [Presentation] 肝細胞のナルディライジンは神経系を介して褐色脂肪組織の熱産生を制御する (2018)
  • Author(s): 岩﨑広高、西清人、松田真太郎、大野美紀子、西英一郎
  • Organizer: 第23回日本病態プロテアーゼ学会
• [Presentation] 脂肪細胞のナルディライジンはケモカイン発現調節を介して脂肪組織慢性炎症およびインスリン感受性を制御する (2018)
  • Author(s): 松田 真太郎、岩﨑 広高、西 清人、木村 剛、大野 美紀子、西 英一郎
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 肝臓ナルディライジンの発現調節による食事誘導性熱産生の制御 (2018)
  • Author(s): 岩﨑広高、西清人、松田真太郎、大野美紀子、西英一郎
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 多機能プロテアーゼによる心拍数制御機構 (2018)
  • Author(s): 大野美紀子、松浦博、西清人、岩崎広高、松田真太郎、西英一郎
  • Organizer: 第28回日本循環薬理学会
• [Presentation] 肝臓ナルディライジンによる皮膚血流調節を介した適応熱産生制御 (2018)
  • Author(s): 岩﨑広高、西清人、松田真太郎、大野美紀子、西英一郎
  • Organizer: 第28回日本循環薬理学会
• [Remarks] 滋賀医科大学 薬理学講座 ホームページ
  • URL: http://www.shiga-med.ac.jp/pharm/index.html
• [Remarks] 滋賀医科大学 薬理学講座 ホームページ
  • URL: http://www.shiga-med.ac.jp/pharm/