Dysfunction of regulatory system for limb temperature and unpleasant abnormal sensation in peripheral neuropathy

• Project Area: Integrative understanding of biological phenomena with temperature as a key theme
• Project/Area Number: 18H04696
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 中川 貴之 京都大学, 医学研究科, 准教授 (30303845)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥10,010,000 (Direct Cost: ¥7,700,000、Indirect Cost: ¥2,310,000); Fiscal Year 2019: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000); Fiscal Year 2018: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000)
• Keywords: 温度生物学 / 末梢神経障害 / 末梢血流障害 / 末梢温調節機構 / 感覚異常 / 血管拡張薬 / ホスホジエステラーゼ阻害剤 / 冷過敏応答 / ホスホジエステラーゼ阻害薬

Outline of Annual Research Achievements

１）末梢神経障害に伴う末梢血流/末梢温調節機構の破綻のメカニズム解明
オキサリプラチン反復投与による末梢神経障害（OIPN）モデルにおいて、投与開始4～6週間後の末梢血流量/末梢温低下に引き続き、8週後には熱刺激に対する感覚鈍磨の他、触覚障害（adhesive removalテスト）も惹起され、さらに、電流知覚閾値の低下、神経伝導速度の低下、新軸索障害（電子顕微鏡解析）、表皮内神経線維の減少、神経内微小血管数の減少が生じることを明らかにした。また、マウス後肢への5分間の冷負荷（15℃）後の末梢温低下からの回復がOIPNモデルで遅れており、末梢温調節機構の異常が認められた。
２）末梢神経障害時の末梢温調節機構破綻と異常感覚との関連
Nav1.8発現神経特異的にGCaMP6fを発現するTGラットを用いた感覚神経活動のin vivoイメージングの確立を目指したが、良好な結果は得られなかった。
３）末梢血流/末梢温調節機構破綻による末梢神経障害の進展
血管拡張作用を有するPDE5阻害薬タダラフィルを添加した飼料を作成し、OIPNモデルに対してタダラフィルの予防的投与の効果を検討した。その結果、タダラフィルは、機械過敏応答および冷過敏応答だけでなく、投与開始6～8週後に生じる熱刺激に対する感覚障害、触覚障害（adhesive removalテスト）、電流知覚閾値の低下、神経伝導速度の低下、新軸索障害（電子顕微鏡解析）、神経内微小血管数の減少のいずれに対しても抑制作用を示し、持続的な末梢血流量の減少が末梢神経障害の進展に寄与していると考えられた。一方、オキサリプラチン投与2週間後からタダラフィルの投与を開始した場合には、その抑制効果は弱かった。同様にパクリタキセルによる末梢神経障害モデルに対してもPDE阻害薬シロスタゾールは有効性を示した。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Schwann cell-derived CXCL1 contributes to human immunodeficiency virus type 1 gp120-induced neuropathic pain by modulating macrophage infiltration in mice (2020)
  • Author(s): Ntogwa Mpumelelo、Imai Satoshi、Hiraiwa Ren、Koyanagi Madoka、Matsumoto Mayuna、Ogihara Takashi、Nakagawa Shunsaku、Omura Tomohiro、Yonezawa Atsushi、Nakagawa Takayuki、Matsubara Kazuo
  • Journal Title: Brain, Behavior, and Immunity Volume: in press Pages: 31233-4
  • DOI: 10.1016/j.bbi.2020.03.027
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association between dexamethasone treatment and alterations in serum concentrations of trace metals (2020)
  • Author(s): Yamashita K, Ogihara T, Hayashi M, Nakagawa T, Ishizaki Y, Kume M, Yano I, Niigata R, Hiraoka J, Yasui H, Nakamura T
  • Journal Title: Pharmazie Volume: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Improvement of peripheral vascular impairment by a phosphodiesterase type 5 inhibitor tadalafil prevents oxaliplatin-induced peripheral neuropathy in mice (2019)
  • Author(s): Ogihara Takashi、Nakagawa Takayuki、Hayashi Maho、Koyanagi Madoka、Yonezawa Atsushi、Omura Tomohiro、Nakagawa Shunsaku、Kitada Noriaki、Imai Satoshi、Matsubara Kazuo
  • Journal Title: Journal of Pharmacological Sciences Volume: 141 Issue: 4 Pages: 131-138
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2019.10.005
  • NAID: 120006844940
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TRPチャネルと痛み (2019)
  • Author(s): 中川貴之
  • Journal Title: 医学のあゆみ（医歯薬出版） Volume: 270 Pages: 1004-1009
• [Journal Article] The impact of mouse strain-specific spatial and temporal immune responses on the progression of neuropathic pain. (2018)
  • Author(s): Isami K, Imai S, Sukeishi A, Nagayasu K, Shirakawa H, Nakagawa T, Kaneko S.
  • Journal Title: Brain Behav Immun. Volume: 74 Pages: 121-132
  • DOI: 10.1016/j.bbi.2018.08.013
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Attenuated lipopolysaccharide-induced inflammatory bladder hypersensitivity in mice deficient of transient receptor potential ankilin1 (2018)
  • Author(s): Kamei Jun、Aizawa Naoki、Nakagawa Takayuki、Kaneko Shuji、Kume Haruki、Homma Yukio、Igawa Yasuhiko
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 8 Issue: 1 Pages: 15622-15622
  • DOI: 10.1038/s41598-018-33967-x
  • NAID: 120006534589
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] TRPA1 sensitization during diabetic vascular impairment contributes to cold hypersensitivity in a mouse model of painful diabetic peripheral neuropathy. (2018)
  • Author(s): Haruka Hiyama, Yuichi Yano, Kanako So, Satoshi Imai, Kazuki Nagayasu, Hisashi Shirakawa, Takayuki Nakagawa, Shuji Kaneko
  • Journal Title: Mol Pain. Volume: 14 Pages: 1744806918789-1744806918789
  • DOI: 10.1177/1744806918789812
  • NAID: 120006534583
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Neurotropin inhibits neuronal activity through potentiation of sustained Kv currents in primary cultured DRG neurons. (2018)
  • Author(s): Hiroyuki Kawai, Nozomi Asaoka, Takahito Miyake, Kazuki Nagayasu, Takayuki Nakagawa, Hisashi Shirakawa, Shuji Kaneko
  • Journal Title: J Pharmacol Sci. Volume: 137 Issue: 3 Pages: 313-316
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2018.05.005
  • NAID: 120006630994
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 抗がん剤による末梢神経障害の基礎と臨床 (2018)
  • Author(s): 中川貴之、今井哲司、金子周司、松原和夫
  • Journal Title: 麻酔 増刊 Volume: 67
• [Journal Article] 抗がん薬による末梢神経障害の対処法と発現機序 (2018)
  • Author(s): 中川貴之
  • Journal Title: ファルマシア Volume: 54 Pages: 1050-1054
• [Journal Article] 痛みの光イメージング (2018)
  • Author(s): 中川貴之
  • Journal Title: Clinical Neuroscience Volume: 36 Pages: 967-969
• [Journal Article] TRPチャネルと慢性痛 (2018)
  • Author(s): 中川貴之
  • Journal Title: 基礎老化研究 Volume: 42 Pages: 21-27
• [Presentation] 5-フルオロウラシル誘発口内炎モデルハムスターに対する半夏瀉心湯軟膏の有効性の検討 (2020)
  • Author(s): 荻原孝史、香川雅登、佐藤夕紀、中川俊作、米澤 淳、今井哲司、伊藤美千穂、中川貴之、松原和夫
  • Organizer: 日本薬学会第140年会（誌上開催）
• [Presentation] シュワン細胞の分化促進を基軸としたタキサン系抗がん剤誘発末梢神経障害の根本的治療法の探索 (2020)
  • Author(s): 岩満優輝、今井哲司、小柳円花、西郷雅美子、荻原考史、米澤 淳、中川俊作、佐藤夕紀、中川貴之、松原和夫
  • Organizer: 第93回日本薬理学会年会（誌上開催）
• [Presentation] がん化学療法に伴う末梢神経障害の発症機構解析とドラッグ・リポジショニング研究 (2019)
  • Author(s): 中川貴之、今井哲司、松原和夫
  • Organizer: 第29回日本医療薬学会
• [Presentation] しびれの評価系と治療薬開発に向けて (2019)
  • Author(s): 中川貴之、今井哲司、松原和夫
  • Organizer: 生体機能と創薬シンポジウム2019
• [Presentation] オキサリプラチン誘発末梢神経障害モデルマウスにおける血管拡張薬の効果検討 (2019)
  • Author(s): 荻原孝史、林 真穂、小柳円花、今井哲司、中川貴之、松原和夫
  • Organizer: 第69回日本薬学会関西支部総会・大会（誌上開催）
• [Presentation] 5-フルオロウラシル誘発ハムスター口内炎モデルに対する半夏瀉心湯軟膏の効果 (2019)
  • Author(s): 香川雅登、荻原孝史、今井哲司、中川貴之、松原和夫
  • Organizer: 第69回日本薬学会関西支部総会・大会（誌上開催）
• [Presentation] Possible involvement of immune response mediated by Schwann cells in paclitaxel-induced peripheral neuropathy (2019)
  • Author(s): 小柳円花、今井哲司、松本真有奈、岩満優輝、荻原孝史、平岩怜、Ntogwa Mpumelelo、佐藤夕紀、中川俊作、大村友博、米澤 淳、中川貴之、松原和夫
  • Organizer: 第42回日本神経科学大会と第62回日本神経化学会大会の合同大会
• [Presentation] タキサン系抗がん剤誘発末梢神経障害のバイオマーカー同定とドラッグ・リポジショニングによる新規治療法の探索 (2019)
  • Author(s): 今井哲司、中川貴之、松原和夫
  • Organizer: 第92回日本薬理学会年会
• [Presentation] タキサン系抗がん剤誘発末梢神経障害の発症におけるシュワン細胞由来マクロファージ誘引因子の関与 (2019)
  • Author(s): 小柳円花、今井哲司、松本真有奈、岩満優輝、荻原孝史、平岩怜、Ntogwa Mpumelelo、中川貴之、松原和夫
  • Organizer: 第92回日本薬理学会年会
• [Presentation] PDE5阻害薬の末梢血流改善作用によるオキサリプラチン誘発末梢神障害の予防効果 (2019)
  • Author(s): 荻原孝史、林真穂、中川貴之、今井哲司、松原和夫
  • Organizer: 第92回日本薬理学会年会
• [Presentation] The roles of 2-ways communication between the nervous and immune systems in the progression of pain hypersensitivity caused by injury or disease of the somatosensory system (2018)
  • Author(s): Imai S, Nakagawa T, Matsubara K
  • Organizer: 第40回日本生物学的精神医学会・第61回日本神経化学会大会合同年会
• [Presentation] 抗がん剤による末梢神経障害の基礎と臨床 (2018)
  • Author(s): 中川貴之
  • Organizer: 日本麻酔科学会第65回学術集会
  • Invited
• [Presentation] がん化学療法誘発性末梢神経障害におけるシュワン細胞の役割と治療標的としての可能性 (2018)
  • Author(s): 中川貴之、今井哲司、荻原孝史、小柳円花、松本真有奈、岩満優輝、松原和夫
  • Organizer: 平成30年度岡崎生理学研究所研究会 痛み研究会2018 生体サバイバル戦略としての痛みの機構と意義
• [Presentation] 糖尿病性神経障害における冷過敏応答に血流障害によるTRPA1過敏化が関与する (2018)
  • Author(s): 矢野佑一、緋山 遥、宗可奈子、今井哲司、永安一樹、白川久志、中川貴之、金子周司
  • Organizer: 第134回日本薬理学会近畿部会
• [Presentation] しびれ発症におけるTRPA1の関与とそのメカニズム解析 (2018)
  • Author(s): 宗可奈子、緋山 遥、鄭 有奈、矢野祐一、趙 萌、三宅崇仁、白川久志、中川貴之、松原和夫、金子周司
  • Organizer: 第68回日本薬学会近畿支部総会・大会
• [Remarks] 中川貴之のページ
  • URL: http://www.pharm.kyoto-u.ac.jp/clinical/