キネシン-1カーゴのオルガネラゾーン選択的な形成と輸送分子機構の解明

• Project Area: Toward an integrative understanding of functional zones in organelles
• Project/Area Number: 18H04851
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 鈴木 利治 北海道大学, 薬学研究院, 特任教授 (80179233)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥7,410,000 (Direct Cost: ¥5,700,000、Indirect Cost: ¥1,710,000); Fiscal Year 2019: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000); Fiscal Year 2018: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000)
• Keywords: ゴルジ体 / キネシンー1 / 小胞輸送 / キネシン－1 / 膜小胞輸送 / ゴルジ / 輸送小胞 / カーゴ / キネシン-1

Outline of Annual Research Achievements

膜タンパク質および分泌タンパク質は、ERからcis-Golgiに入り、trans-Golgiから出芽した膜輸送小胞に搭載され細胞の周辺部に順行輸送される。神経細胞等で長距離輸送を担う順行輸送分子モーターとしてキネシン－１が知られているが、輸送開始前の膜小胞形成でキネシン－１が果たす役割、キネシン-1が接続する分子および、出芽の際に搭載される分子の選択機構はよくわかっていなかった。研究代表者は、これまでに、キネシンー1受容体としてアミロイド前駆体タンパク質(APP)とアルカデインα(Alcα)を同定し、2019年度までに内容物のプロテオミクス解析や輸送速度制御を行った結果2種は独立性の高い輸送小胞である可能性を示してきた。2019年度に解析を進めた結果、Alcαに優先的に検出された受容体X(未発表のため物質名は伏せる)は、Alcα-KOマウスでは、その一部がAPP小胞によって代替輸送されるが、別の膜タンパク質Y（受容体）は代替輸送を受けない可能性が示された。これら積荷の搭載具合の違いは、ゴルジ体おける選別的出芽ゾーン形成機構を解析するモデルなると考えられた。さらに受容体Xを欠失する細胞で観察される表現型が、これらのキネシン－１受容体欠失の神経で観察できるか解析を行い、ゴルジ体における選択的積荷の選択機構の不調が機能不全に関わることを世界で初めて示しつつある。研究はまだまとまっていないが、輸送小胞形成ゾーンの選択機構の解明を行い、その機能不全が神経機能変化に及ぼす影響の解析を進める。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Edith Cowan University/The University of Melbourne/National Ageing Research Institute(オーストラリア)
• [Int'l Joint Research] Icahn School of Medicine at Mount Sinai(米国)
• [Int'l Joint Research] ManRos Therapeutics(フランス)
• [Journal Article] Enhanced amyloid-β generation by γ-secretase complex in detergent-resistant membrane microdomains with reduced cholesterol levels (2020)
  • Author(s): Hata S, Hu A, Piao Y, Nakaya T, Taru H, Morishima-Kawashima M, Murayama S, Nishimura M, Suzuki T.
  • Journal Title: Human Molecular Genetics Volume: 29 Issue: 3 Pages: 382-393
  • DOI: 10.1093/hmg/ddz297
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] γ-Secretase activity is associated with Braak Senile Plaque stages (2020)
  • Author(s): Kakuda Nobuto、Yamaguchi Haruyasu、Akazawa Kohei、Hata Saori、Suzuki Toshiharu、Hatsuta Hiroyuki、Murayama Shigeo、Funamoto Satoru、Ihara Yasuo
  • Journal Title: The American Journal of Pathology Volume: － Issue: 6 Pages: 1323-1331
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2020.02.009
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Novel Notch signaling inhibitor NS-1 suppresses nuclear translocation of the Notch intracellular domain. (2019)
  • Author(s): Shiraishi Takaya、Sakakitani Masahiro、 Otsuguro Satoko、 Maenaka Katsumi、 Suzuki Toshiharu、 Nakaya Tadashi
  • Journal Title: International Journal of Molecular Medicine Volume: 44 Pages: 1574-1584
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] RIMB-1/RIM-Binding Protein and UNC-10/RIM Redundantly Regulate Presynaptic Localization of the Voltage-Gated Calcium Channel in Caenorhabditis elegans (2019)
  • Author(s): Kushibiki Yuto、Suzuki Toshiharu、Jin Yishi、Taru Hidenori
  • Journal Title: The Journal of Neuroscience Volume: 39 Issue: 44 Pages: 8617-8631
  • DOI: 10.1523/jneurosci.0506-19.2019
  • NAID: 120006841058
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Decrease in p3‐Alcβ37 and p3‐Alcβ40, products of Alcadein β generated by γ‐secretase cleavages, in aged monkeys and patients with Alzheimer's disease (2019)
  • Author(s): Hata S、Omori C、Kimura A、Saito H、Kimura N、Gupta V、Pedrini S、Hone E、Chatterjee P、Taddei K、Kasuga K、Ikeuchi T、Waragai M、Nishimura M、Hu A、Nakaya T、Meijer L、Maeda M、Yamamoto T、Masters CL、Rowe CC、Ames D、Yamamoto K、Martins RN、Gandy S、Suzuki T
  • Journal Title: Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions Volume: 5 Issue: 1 Pages: 740-750
  • DOI: 10.1016/j.trci.2019.09.015
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Paul Greengard, Ph.D. (1925-2019) (2019)
  • Author(s): Gandy Sam、Suzuki Toshiharu
  • Journal Title: Alzheimer's & Dementia Volume: 15 Issue: 9 Pages: 1229-1235
  • DOI: 10.1016/j.jalz.2019.08.001
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] X11 and X11-like proteins regulate the level of extrasynaptic glutamate receptors (2018)
  • Author(s): Motodate Rika、Saito Haruka、Sobu Yuriko、Hata Saori、Saito Yuhki、Nakaya Tadashi、Suzuki Toshiharu
  • Journal Title: Journal of Neurochemistry Volume: 148 Issue: 4 Pages: 480-498
  • DOI: 10.1111/jnc.14623
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The cytoplasmic region of the amyloid β‐protein precursor (APP) is necessary and sufficient for the enhanced fast velocity of APP transport by kinesin‐1 (2018)
  • Author(s): Maoko Tsukamoto Kyoko Chiba Yuriko Sobu Yuzuha Shiraki Yuka Okumura Saori Hata Akira Kitamura Tadashi Nakaya Seiichi Uchida Masataka Kinjo Hidenori Taru Toshiharu Suzuki
  • Journal Title: FEBS Letters Volume: 592 Issue: 16 Pages: 2716-2724
  • DOI: 10.1002/1873-3468.13204
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Roasted Coffee Reduces β-Amyloid Production by Increasing Proteasomal β-Secretase Degradation in Human Neuroblastoma SH-SY5Y Cells. (2018)
  • Author(s): Fukuyama K, Kakio S, Nakazawa Y, Kobata K, Funakoshi-Tago M, Suzuki T, Tamura H.
  • Journal Title: Mol Nutr Food Res. Volume: 62(21) Issue: 21 Pages: 1800238-1800238
  • DOI: 10.1002/mnfr.201800238
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Enhanced β- and β’-cleavages of APP in Alcadeinα knockout mouse brain. (2019)
  • Author(s): Suzuki T, Goto N, Saito H, Hata S. and Yamamoto T.
  • Organizer: Alzheimer's Association International Conference 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Prevention of neurons from toxicity induced by Aβ42 by p3-Alcβ peptides and their pharmacokinetics in mice. (2019)
  • Author(s): Saito H, Hata S. and Suzuki T
  • Organizer: Alzheimer's Association International Conference 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Altered levels of p3-Alcβ peptides in the CSF of aged monkeys and Alzheimer’s disease patients. (2019)
  • Author(s): Hata S, Kimura A, Saito H, Waragai M, Ikeuchi T, Martins RS, Kimura N, Nishimura M, Suzuki T.
  • Organizer: Alzheimer's Association International Conference 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Mitochondria as a therapeutic target of Alzheimer’s disease. (2019)
  • Author(s): Suzuki T. and Hata S.
  • Organizer: The 7th International ALA and Prophyrin Symposium (IAPS7).
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Axonal transport of APP family cargos by kinesin-1. (2019)
  • Author(s): Liu Sijia, Yuka Okumura, Hidenori Taru, Toshiharu Suzuki
  • Organizer: 第92回日本生化学会大会
• [Presentation] キネシン-1によるFrizzledの軸索輸送が神経終末のWntシグナルを制御する (2019)
  • Author(s): 満間百音、白木柚葉、齊藤 遥、高田律子、山本 融、高田慎治、羽田沙緒里、鈴木利治
  • Organizer: 第92回日本生化学会大会
• [Presentation] アルツハイマー病マウスモデルへのp3-Alcβペプチド投与と脳内Aβ変化の解析 (2019)
  • Author(s): 木下祥一，齊藤 遥、齊藤貴志、西道隆臣、鈴木利治、羽田沙緒里
  • Organizer: 第92回日本生化学会大会
• [Presentation] X11-likeはLrp8の細胞内輸送を介してApoEの取り込みを制御する (2019)
  • Author(s): 本田恵子、豊田めぐみ、郭家怜、中矢正、鈴木利治
  • Organizer: 第92回日本生化学会大会
• [Presentation] Alcadein α欠損マウスにおけるAPPのアミロイド生成的代謝の促進機構 (2019)
  • Author(s): 鈴木利治、後藤直也、林 理沙、羽田沙緒里、山本 融
  • Organizer: 第38回日本認知症学会学術集会
• [Presentation] 新規AD治療薬候補p3-Alcβの作用メカニズム解明 (2019)
  • Author(s): 羽田沙緒里、齋藤遥、木村彩乃、鈴木利治
  • Organizer: 第38回日本認知症学会学術集会
• [Presentation] Alcadein βの神経特異的な遺伝子発現制御機構の解明 (2019)
  • Author(s): 白石昴也、中矢正、鈴木利治
  • Organizer: 日本薬学会第139年会
• [Presentation] Mechanism for selective formation of Alcα- and APP- transport membrane vesicles at Golgi exit zone (2018)
  • Author(s): Yuriko Sobu, Yuzuha Shiraki, Kyoko Chiba and Toshiharu Suzuki
  • Organizer: ASCB/EMBO 2018 meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 遅発性AD (LOAD)発症に寄与するApoE4-X11L制御下下流遺伝子の同定および制御分子機構の解明 (2018)
  • Author(s): 豊田めぐみ、中矢正、鈴木利治
  • Organizer: 第8回日本認知症予防学会学術集会
• [Presentation] Functional analysis of p3-Alcβ peptides preventing neurons from the Aβ oligomer-induced toxicity (2018)
  • Author(s): Haruka Saito, Saori Hata, Ayano Kimura, Toshiharu Suzuki
  • Organizer: 第91回日本生化学会大会
• [Presentation] Phosphorylation within an acidic region of Alcadeinα regulates interaction with kinesin-1 (2018)
  • Author(s): Anqi Hu, Yuriko Sobu, Saori Hata, Toshiharu Suzuki
  • Organizer: 第91回日本生化学会大会
• [Presentation] Aβ毒性から神経を保護するp3-Alcβを用いたアルツハイマー病治療戦略 (2018)
  • Author(s): 鈴木利治、齋藤 遥、木村彩乃、大森智織、羽田沙緒里
  • Organizer: 第37回日本認知症学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] γ-セクレターゼ切断産物p3-Alcβペプチドの加齢およびAD発症による産生変化 (2018)
  • Author(s): 羽田沙緒里、木村彩乃、木村展之、池内健、春日健作、藁谷正明、西村正樹、鈴木利治
  • Organizer: 第37回日本認知症学会学術集会
• [Presentation] p3-Alcβ機能コアペプチドp3-Alcβ[9-19]測定法の開発 (2018)
  • Author(s): 林理沙、齋藤遥、羽田沙緒里、鈴木利治
  • Organizer: 第37回日本認知症学会学術集会
• [Presentation] Aβ42 oligomer誘導性の神経毒性を緩和するp3-Alcβペプチドの体内動態解析 (2018)
  • Author(s): 木下祥一、齋藤遥、木村彩乃、大森智織、羽田沙緒里、鈴木利治
  • Organizer: 第37回日本認知症学会学術集会
• [Presentation] 細胞内アダプター分子X11Lを介したApoE4による細胞内情報伝達機構の解明 (2018)
  • Author(s): 郭 家伶、豊田めぐみ、中矢正、道川誠、鈴木利治
  • Organizer: 第37回日本認知症学会学術集会
• [Presentation] Phosphorylation of Alcadeina is required for kinesin-1 association (2018)
  • Author(s): Anqi Hu, Yuriko Sobu, Saori Hata, Toshiharu Suzuki
  • Organizer: 第37回日本認知症学会学術集会
• [Presentation] Alcadeinβ代謝産物p3-AlcβはAβ及びNMDA誘導性神経毒性を緩和する (2018)
  • Author(s): 齋藤遥、 羽田沙緒里、木村彩乃、大森智織、山本一夫、鈴木利治
  • Organizer: 第37回日本認知症学会学術集会
• [Remarks]
  • URL: https://www.pharm.hokudai.ac.jp/shinkei/index.html