MITOLによるMAM形成の制御機構と生理機能

Publicly Offered Research

Project Area	Toward an integrative understanding of functional zones in organelles
Project/Area Number	18H04869
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
Allocation Type	Single-year Grants
Research Institution	Tokyo University of Pharmacy and Life Science
Principal Investigator	柳茂東京薬科大学, 生命科学部, 教授 (60252003)
Project Period (FY)	2018-04-01 – 2020-03-31
Project Status	Completed (Fiscal Year 2019)
Budget Amount *help	¥7,410,000 (Direct Cost: ¥5,700,000、Indirect Cost: ¥1,710,000) Fiscal Year 2019: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000) Fiscal Year 2018: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000)
Keywords	ミトコンドリア / ユビキチンリガーゼ / MAM
Outline of Annual Research Achievements	（アルツハイマー病におけるMAMの役割を解析）アルツハイマー病とMAMの関連がMAMの形成異常がアルツハイマー病の患者脳において観察されている。MAMとアルツハイマー病の関連を明らかにするために、アルツハイマー病の原因の一つであるアミロイドβ42が異常に発現するマウス（APP マウス：変異型APPswe と9 番目のエクソンを欠損したpresenilin 1を発現したマウス）とMITOL-eKO を交配させて作製したAPP-MITOL-eKO マウスを作製し解析を行った。その結果、APP-MITOL-eKO において、アミロイドプラークの性状が変化していることを見出した。細胞毒性の高い高密度なアミロイドプラークの増加を認めた。また、細胞毒性の高いAβオリゴマーが有意に増加しており、実際に神経細胞死の亢進を認めた。さらに、Aβオリゴマーを抑制するリファンピシン投与により、認知機能障害の有意な改善したことからAβオリゴマーによる神経細胞死が病態の本質ではないかと考えられた。今後、MAMの減少が病態に及ぼす影響について解析を進めたい。（MAM 破綻による脂質代謝変化の解明） MITOLを欠損したマウスおよびマウス線維芽細胞（MEF 細胞）を用いて、カルジオリピンの質と量を比較した結果、カルジオリピンの減少と未成熟カルジオリピンの増加を認めた。MAM の破綻がカルジオリピンの生合成に密接に関与している可能性が強く示唆された。
Research Progress Status	令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
Strategy for Future Research Activity	令和元年度が最終年度であるため、記入しない。