MLL-Menin-BRCA2複合体によるがん抑制機能ネットワークの解析
Publicly Offered Research
| Project Area | Conquering cancer through neo-dimensional systems understanding |
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| Project/Area Number |
18H04898
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
三木 義男 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (10281594)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2020-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2019)
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| Budget Amount *help |
¥10,400,000 (Direct Cost: ¥8,000,000、Indirect Cost: ¥2,400,000)
Fiscal Year 2019: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
Fiscal Year 2018: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
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| Keywords | BRCA2 / Menin / MLL / 転写調節機構 / ヒストンメチル化 / BRCA1/2 / MEN1 / 転写調節メカニズム / BRCA1 / 転写調節 / BRCA1・2 / 転写調節メカニズ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、これまでに自身の研究成果及び既報の知見を基に、遺伝性乳がん卵巣がん症候群、多発性内分泌腫瘍症1型、白血病の原因遺伝子が一堂に会し、細胞の発がん抑制に係る転写を調節しているという驚くべき構図を描き出した。この3大疾患は、乳がん・卵巣がん、膵・消化管内分泌腫瘍・下垂体腺腫、白血病（肉腫）と全く異なる複数種のがんを発症する。そこで、本研究では、これら３大原因伝子産物（Menin, MLL, BRCA2）が制御する転写調節機構が、どのような細胞機能を調節するのか、特に組織特異性・共通性を重視し、実験的に収集する網羅的シグナル情報をシステム情報科学で解析することにより解明を目指した。ファンコニ貧血症（FA）は、DNA鎖間架橋剤（interstrand crosslink: ICL）に対する細胞の高感受性と高い発がんリスクを特徴とする染色体不安定性障害である。BRCA2がFA原因遺伝子の一つ、FANCD2に直接結合することが報告されている。そこで、FANCD2がMeninに結合する可能性を推測しそれを確認した。これにより、BRCA2、MLL複合体、Menin、FANCD2等が、大きなcomplexを形成し転写調節に機能している可能性を見出した。さらに、BRCA2とMLLが同じ因子の発現制御に関与するか調べるため、BRCA2とASH2Lに対するsiRNAを導入させたMCF7細胞間でマイクロアレイ解析を行った。ASH2Lは、MLL構成タンパク質の中で、MLL1-4すべてのヒストンH3K4メチル化活性能を抑制することが報告されている。両細胞間で10分の6.6以下の発現抑制を示す共通因子が69種類検出された。その中に33種類のノンコ―ディングRNA （ncRNA）（長鎖ノンコーディングRNA；20種類を含む）が認められた。
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| Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(20 results)
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[Journal Article] Non-V600E BRAF mutations and EGFR signaling pathway in colorectal cancer.2019
Author(s)
Osumi H, Shinozaki E, Wakatsuki T, Suenaga M, Ichimura T, Ogura M, Takahari D, Ooki A, Suzuki T, Ota Y, Nakayama I, Chin K, Miki Y, Yamaguchi K.
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Journal Title
Int J Cancer.
Volume: 145
Issue: 9
Pages: 2488-2495
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Germline pathogenic variants of 11 breast cancer genes in 7,051 Japanese patients and 11,241 controls.2019
Author(s)
Momozawa Y, Iwasaki Y, Parsons MT, Kamatani Y, Takahashi A, Tamura C, Katagiri T, Yoshida T, Nakamura S, Sugano K, Miki Y, Hirata M, Matsuda K, Spurdle AB, Kubo M.
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Journal Title
Nat Commun.
Volume: 9
Issue: 1
Pages: 4083-4083
DOI
NAID
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Phase II trial of biweekly cetuximab and irinotecan as third-line therapy for pretreated KRAS exon 2 wild-type colorectal cancer.2018
Author(s)
Osumi H, Shinozaki E, Mashima T, Wakatsuki T, Suenaga M, Ichimura T, Ogura M, Ota Y, Nakayama I, Takahari D, Chin K, Miki Y, Yamaguchi K
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Journal Title
Cancer Sci.
Volume: 109
Issue: 8
Pages: 2567-2575
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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