MLL-Menin-BRCA2複合体によるがん抑制機能ネットワークの解析

• Project Area: Conquering cancer through neo-dimensional systems understanding
• Project/Area Number: 18H04898
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 三木 義男 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (10281594)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥10,400,000 (Direct Cost: ¥8,000,000、Indirect Cost: ¥2,400,000); Fiscal Year 2019: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2018: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: BRCA2 / Menin / MLL / 転写調節機構 / ヒストンメチル化 / BRCA1/2 / MEN1 / 転写調節メカニズム / BRCA1 / 転写調節 / BRCA1・2 / 転写調節メカニズ

Outline of Annual Research Achievements

我々は、これまでに自身の研究成果及び既報の知見を基に、遺伝性乳がん卵巣がん症候群、多発性内分泌腫瘍症1型、白血病の原因遺伝子が一堂に会し、細胞の発がん抑制に係る転写を調節しているという驚くべき構図を描き出した。この3大疾患は、乳がん・卵巣がん、膵・消化管内分泌腫瘍・下垂体腺腫、白血病（肉腫）と全く異なる複数種のがんを発症する。そこで、本研究では、これら３大原因伝子産物（Menin, MLL, BRCA2）が制御する転写調節機構が、どのような細胞機能を調節するのか、特に組織特異性・共通性を重視し、実験的に収集する網羅的シグナル情報をシステム情報科学で解析することにより解明を目指した。ファンコニ貧血症（FA）は、DNA鎖間架橋剤（interstrand crosslink: ICL）に対する細胞の高感受性と高い発がんリスクを特徴とする染色体不安定性障害である。BRCA2がFA原因遺伝子の一つ、FANCD2に直接結合することが報告されている。そこで、FANCD2がMeninに結合する可能性を推測しそれを確認した。これにより、BRCA2、MLL複合体、Menin、FANCD2等が、大きなcomplexを形成し転写調節に機能している可能性を見出した。さらに、BRCA2とMLLが同じ因子の発現制御に関与するか調べるため、BRCA2とASH2Lに対するsiRNAを導入させたMCF7細胞間でマイクロアレイ解析を行った。ASH2Lは、MLL構成タンパク質の中で、MLL1-4すべてのヒストンH3K4メチル化活性能を抑制することが報告されている。両細胞間で10分の6.6以下の発現抑制を示す共通因子が69種類検出された。その中に33種類のノンコ―ディングRNA （ncRNA）（長鎖ノンコーディングRNA；20種類を含む）が認められた。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Estradiol/GPER affects the integrity of mammary duct-like structures in vitro. (2020)
  • Author(s): Deng Y, Miki Y*, Nakanishi A.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 10 Issue: 1 Pages: 1386-1386
  • DOI: 10.1038/s41598-020-57819-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Identification of two novel breast cancer loci through large-scale genome-wide association study in the Japanese population (2019)
  • Author(s): Low Siew-Kee、Chin Yoon Ming、Ito Hidemi、Matsuo Keitaro、et al.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 9 Issue: 1 Pages: 17332-17332
  • DOI: 10.1038/s41598-019-53654-9
  • NAID: 120006875665
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Non-V600E BRAF mutations and EGFR signaling pathway in colorectal cancer. (2019)
  • Author(s): Osumi H, Shinozaki E, Wakatsuki T, Suenaga M, Ichimura T, Ogura M, Takahari D, Ooki A, Suzuki T, Ota Y, Nakayama I, Chin K, Miki Y, Yamaguchi K.
  • Journal Title: Int J Cancer. Volume: 145 Issue: 9 Pages: 2488-2495
  • DOI: 10.1002/ijc.32320
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 遺伝性腫瘍 遺伝子バリアント解釈の問題点 (2019)
  • Author(s): 三木義男
  • Journal Title: 腫瘍内科 Volume: 24 Pages: 370-377
• [Journal Article] Germline pathogenic variants of 11 breast cancer genes in 7,051 Japanese patients and 11,241 controls. (2019)
  • Author(s): Momozawa Y, Iwasaki Y, Parsons MT, Kamatani Y, Takahashi A, Tamura C, Katagiri T, Yoshida T, Nakamura S, Sugano K, Miki Y, Hirata M, Matsuda K, Spurdle AB, Kubo M.
  • Journal Title: Nat Commun. Volume: 9 Issue: 1 Pages: 4083-4083
  • DOI: 10.1038/s41467-018-06581-8
  • NAID: 120006949472
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Phase II trial of biweekly cetuximab and irinotecan as third-line therapy for pretreated KRAS exon 2 wild-type colorectal cancer. (2018)
  • Author(s): Osumi H, Shinozaki E, Mashima T, Wakatsuki T, Suenaga M, Ichimura T, Ogura M, Ota Y, Nakayama I, Takahari D, Chin K, Miki Y, Yamaguchi K
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 109 Issue: 8 Pages: 2567-2575
  • DOI: 10.1111/cas.13698
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Crosstalk of DNA double-strand break repair pathways in poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor treatment of breast cancer susceptibility gene 1/2-mutated cancer. (2018)
  • Author(s): Sunada S, Nakanishi A, Miki Y.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 109 Issue: 4 Pages: 893-899
  • DOI: 10.1111/cas.13530
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] BRCA1 gene: function and deficiency. (2018)
  • Author(s): Takaoka M, Miki Y.
  • Journal Title: Int J Clin Oncol. Volume: 23 Issue: 1 Pages: 36-44
  • DOI: 10.1007/s10147-017-1182-2
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 遺伝性乳がんの分子標的治療－現状と将来展望－ (2019)
  • Author(s): 三木義男、中西 啓
  • Organizer: 第119回日本外科学会定期学術集会
  • Invited
• [Presentation] Familial Cancer - Molecular Basis and its Implications for Clinical Practice - (2019)
  • Author(s): Yoshio Miki
  • Organizer: the 78th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • Invited
• [Presentation] BRCA VUSに対する機能的評価の取り組み (2019)
  • Author(s): 三木義男
  • Organizer: 第 27 回 日本乳癌学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] ゲノム情報を基盤としたこれからの乳がん治療 (2019)
  • Author(s): 三木義男
  • Organizer: 第 27 回 日本乳癌学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] BRCA1 and BRCA2 responsible for HBOC: molecular mechanisms and clinical impact in cancer therapy (2019)
  • Author(s): Yoshio Miki
  • Organizer: Academic Session, National Institute of Genomic Medicine, Mexico
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] BRCA1 and BRCA2 responsible for HBOC: molecular mechanisms and clinical impact in cancer therapy (2019)
  • Author(s): Yoshio Miki
  • Organizer: 6th Annual Meeting, DEL COLEGIO MEXICANO PARA, LA INVESTIGACION DEL CANCER
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 細胞周期依存的なDNA修復機構を利用したがん特異的な放射線増感法の開発 (2018)
  • Author(s): 砂田 成章, 斉藤 広子, 三木 義男
  • Organizer: 日本放射線影響学会第61回 大会
• [Presentation] 遺伝子パネルによる乳がん発症危険度の遺伝学的検査 (2018)
  • Author(s): 三木 義男
  • Organizer: 第56回日本癌治療学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] エストロゲンによる乳管及び基底膜崩壊機構の解析 (2018)
  • Author(s): Deng Yu, 中西 啓, 三木 義男
  • Organizer: 第77回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 乳癌の治療戦略 DNA損傷応答を標的とした新たな乳がん治療戦略 (2018)
  • Author(s): 三木 義男, 中西 啓
  • Organizer: 第26回日本乳癌学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] DNA損傷修復機構 がん抑制機能と新たながん治療への応用 (2018)
  • Author(s): 三木 義男
  • Organizer: 第26回日本乳癌学会学術総会
  • Invited
• [Remarks] 東京医科歯科大学 難治疾患研究所 分子遺伝分野
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/mgen/index.html