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Investigation of Molecular Mechanisms Underlying Oncogenesis in HBOC Syndrome

Publicly Offered Research

Project AreaConquering cancer through neo-dimensional systems understanding
Project/Area Number 18H04900
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Complex systems
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

笹沼 博之  京都大学, 医学研究科, 准教授 (00531691)

Project Period (FY) 2018-06-29 – 2020-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2019)
Budget Amount *help
¥10,400,000 (Direct Cost: ¥8,000,000、Indirect Cost: ¥2,400,000)
Fiscal Year 2019: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
Fiscal Year 2018: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
Keywordsエストロゲン / BRCA1 / DNA二重鎖切断修復 / トポイソメラーゼ2型 / 乳がん / トポイソメラーゼ2型
Outline of Annual Research Achievements

乳がんのがん抑制遺伝子として単離されたBRCA遺伝子は、DNA二重鎖切断修復に必須な機能を担う。この機能は増殖細胞にとって必須であるためBRCA遺伝子機能欠損が、女性臓器特異的発がんを引き起こすかはわかっていない。申請者は、エストロゲンがトポイソメラーゼ2型(Top2)酵素によるDNA二重鎖切断(DSB)を誘発し、BRCA1がこのTop2依存的に形成されるDSBの修復に関わっていることを発見した。本研究では、エストロゲンのDNA毒性を男性ホルモンであるアンドロゲンに大してもDNA毒性があるかを検証することを課題とする。この課題達成のために、アメリカNIHとスペインCNIO研究所の研究者と共同研究を行った。この共同研究の結果、アンドロゲン受容体前立腺癌細胞とTDP2ノックアウトマウスにおいて、アンドロゲンの強いDNA毒性が検出された。マウス乳腺では、BRCA1欠損によってエストロゲンのDNA毒性が増強したが、マウス前立腺では、BRCA1欠損によるアンドロゲンのDNA毒性は顕著に観察されなかった。一方で、Top2酵素によるDSB修復に関与するTDP2欠損マウスの前立腺では、エストロゲンのDNA毒性はあまりみられないが、アンドロゲンのDNA毒性が非常に強く観察された。2つ目の課題として、エストロゲン-Top2依存的に誘導されるDSBの場所をゲノムワイドに決定する予定であった。培養細胞を血清飢餓によりG0期に同調し、その後エストロゲンによる刺激によって導入されるDSBを、End-seq(世界最高感度のDSB検出法)により検出した。その結果、大量のノイズが検出された。がんに由来する培養細胞は、一般的にDNA複製中に大量のDNA切断が起きているという報告があり、血清飢餓にG0期に同調したときにコンタミした5-10%のS期の細胞が大きくノイズとして検出されたと考えられる。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2019 Annual Research Report
  • 2018 Annual Research Report
  • Research Products

    (13 results)

All 2020 2019 2018 Other

All Int'l Joint Research (2 results) Journal Article (8 results) (of which Int'l Joint Research: 7 results,  Peer Reviewed: 8 results,  Open Access: 7 results) Presentation (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Int'l Joint Research] CSIC-Universidad de Sevilla Universidad(スペイン)

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  • [Int'l Joint Research] Memorial Sloan-Kettering Cancer Center(米国)

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      Akagawa Remi、Trinh Hai Thanh、Saha Liton Kumar、Tsuda Masataka、Hirota Kouji、Yamada Shintaro、Shibata Atsushi、Kanemaki Masato T.、Nakada Shinichiro、Takeda Shunichi、Sasanuma Hiroyuki
    • Journal Title

      iScience

      Volume: 23 Issue: 4 Pages: 101027-101027

    • DOI

      10.1016/j.isci.2020.101027

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    • Author(s)
      Mahmud MRA, Ishii K, Lozano CB, Sainz ID, Toi M, Akamatsu S, Fukumoto M, Watanabe M, Takeda S, Ledesma FC, Sasanuma H.
    • Journal Title

      Genes to Cells

      Volume: in press Issue: 7 Pages: 450-465

    • DOI

      10.1111/gtc.12770

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      Itou Junji、Takahashi Rei、Sasanuma Hiroyuki、Tsuda Masataka、Morimoto Suguru、Matsumoto Yoshiaki、Ishii Tomoko、Sato Fumiaki、Takeda Shunichi、Toi Masakazu
    • Journal Title

      iScience

      Volume: 23 Issue: 2 Pages: 100821-100821

    • DOI

      10.1016/j.isci.2020.100821

    • NAID

      120006779803

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      Morimoto S, Tsuda M, Bunch H, Sasanuma H, Austin C, Takeda S
    • Journal Title

      Genes (Basel)

      Volume: 10 Issue: 11 Pages: 868-868

    • DOI

      10.3390/genes10110868

    • NAID

      120006898175

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      Tsuda M, Ogawa S, Ooka M, Kobayashi K, Hirota K, Wakasugi M, Matsunaga T, Sakuma T, Yamamoto T, Chikuma S, Sasanuma H, Debatisse M, Doherty AJ, Fuchs RP, Takeda S
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: 14 Issue: 3 Pages: e0213383-e0213383

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0213383

    • NAID

      120006822506

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      Zong D, Adam S, Wang Y, Sasanuma H, Callen E, Murga M, Day A, Kruhlak MJ, Wong N, Munro M, Ray Chaudhuri A, Karim B, Xia B, Takeda S, Johnson N, Durocher D, Nussenzweig A
    • Journal Title

      Molecular Cell

      Volume: 73 Issue: 6 Pages: 1267-1281

    • DOI

      10.1016/j.molcel.2018.12.010

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      Mohiuddin Mohiuddin、Evans Terry John、Rahman Md Maminur、Keka Islam Shamima、Tsuda Masataka、Sasanuma Hiroyuki、Takeda Shunichi
    • Journal Title

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      Volume: 115 Issue: 50 Pages: 12793-12798

    • DOI

      10.1073/pnas.1716349115

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  • [Journal Article] BRCA1 ensures genome integrity by eliminating estrogen-induced pathological topoisomerase II-DNA complexes2018

    • Author(s)
      Sasanuma Hiroyuki、Tsuda Masataka、Morimoto Suguru、Saha Liton Kumar、Rahman Md Maminur、Kiyooka Yusuke、Fujiike Haruna、Cherniack Andrew D.、Itou Junji、Callen Moreu Elsa、Toi Masakazu、Nakada Shinichiro、Tanaka Hisashi、Tsutsui Ken、Yamada Shintaro、Nussenzweig Andre、Takeda Shunichi
    • Journal Title

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      Volume: 115 Issue: 45

    • DOI

      10.1073/pnas.1803177115

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      Hiroyuki Sasanuma
    • Organizer
      5th HiHA International Symposium
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  • [Presentation] BRCA1 ensures genome integrity by eliminating estrogen-induced pathological Topoisomerase II-DNA complexes2018

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      Hiroyuki Sasanuma
    • Organizer
      第41回分子生物学会
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  • [Presentation] BRCA1は、静止期細胞においてTop2依存的なDNA二重鎖切断修復に関与する2018

    • Author(s)
      笹沼博之
    • Organizer
      第90回遺伝学会
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URL: 

Published: 2018-07-20   Modified: 2021-01-27  

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