クロマチン組成変化が引き起こすがん化メカニズムの解明

• Project Area: Conquering cancer through neo-dimensional systems understanding
• Project/Area Number: 18H04904
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 前原 一満 九州大学, 生体防御医学研究所, 助教 (90726431)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥10,400,000 (Direct Cost: ¥8,000,000、Indirect Cost: ¥2,400,000); Fiscal Year 2019: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2018: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: クロマチン構造 / 癌 / エピジェネティクス / 生体生命情報学 / ハイパフォーマンス・コンピューティング

Outline of Annual Research Achievements

細胞のがん化の過程では、特定遺伝子の選択的な発現が失われ、ゲノムDNA上の数万の遺伝子が無秩序な発現形式に陥る。この遺伝子発現調節システムが破綻し、がん化に至る過程の本質的な理解のためには、遺伝子が転写に至る過程を全ゲノムレベルで明らかにしていく必要がある。遺伝子の転写はヒストンバリアントの選択に始まり、ヒストン修飾からクロマチン高次構造変化に至るダイナミックなイベントである。研究代表者はこれまで未知のヒストンH3バリアントを網羅的に同定している。その一つである、マウス骨格筋幹細胞に発現するH3mm7が、クロマチンへの取り込みにより分化に伴って遺伝子発現量のレート変化を引き起こすことを明らかにした。本知見はヒストンバリアントの取り込みによるヒストンの組成変化が、骨格筋分化・再生を制御していることを示している。そこで本研究では、ヒストン組成の変化がもたらすクロマチン機能変化の実体に迫ることを目指し、少数細胞トランスクリプトーム・エピゲノム計測技術の開発、およびこのデータを用いた細胞の潜在的な時間のフローを分解・抽出するする情報解析技術の開発を進めている。本年度は、一細胞・少数細胞エピゲノム計測技術(ChIL)を応用した、組織レベルのエピゲノム解析法の開発を推進した。また、ホッジ分解を応用したシングルセル・プロファイル追跡法は、実装を効率化することで、数千から数万細胞レベルのスケールで解析を可能とした。本成果は、国際会議にて発表を行い、公開した。同定した他のH3バリアント群（H3mm15, H3mm18）については論文投稿準備を進めている。また、共同研究として、乳がんや白血病のメカニズムをエピゲノム解析により明らかにし発表した。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Chromatin-bound CRM1 recruits SET-Nup214 and NPM1c onto HOX clusters causing aberrant HOX expression in leukemia cells. (2019)
  • Author(s): Oka M, Mura S, Otani M, Miyamoto Y, Nogami J, Maehara K, Harada A, Tachibana T, Yoneda Y, Ohkawa Y
  • Journal Title: Elife Volume: 8
  • DOI: 10.7554/elife.46667
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Sustained expression of HeyL is critical for the proliferation of muscle stem cells in overloaded muscle. (2019)
  • Author(s): Fukuda S, Kaneshige A, Kaji T, Noguchi YT, Takemoto Y, Zhang L, Tsujikawa K, Kokubo H, Uezumi A, Maehara K, Harada A, Ohkawa Y, Fukada SI.
  • Journal Title: eLife Volume: 8
  • DOI: 10.7554/elife.48284
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The Eleanor ncRNAs activate the topological domain of the ESR1 locus to balance against apoptosis. (2019)
  • Author(s): †Abdalla MOA, †Yamamoto T, Maehara K, Ohkawa Y, Miura H, Hiratani I, Nakayama H, Nakao M, *Saitoh N
  • Journal Title: Nat Commun Volume: 10 Issue: 1 Pages: 3778-3778
  • DOI: 10.1038/s41467-019-11378-4
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Biochemical analysis of nucleosome targeting by Tn5 transposase (2019)
  • Author(s): Sato S, Arimura Y, Kujirai T, Harada A, Maehara K, Nogami J, Ohkawa Y, Kurumizaka H.
  • Journal Title: Open Biol. Volume: 9 Issue: 8 Pages: 190116-190116
  • DOI: 10.1098/rsob.190116
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Dmrt factors determine the positional information of cerebral cortical progenitors via differential suppression of homeobox genes. (2019)
  • Author(s): Konno D, Kishida C, Maehara K, Ohkawa Y, Kiyonari H, Okada S, Matsuzaki F
  • Journal Title: Development Volume: 146 Issue: 15 Pages: 174243-174243
  • DOI: 10.1242/dev.174243
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Calcineurin Broadly Regulates the Initiation of Skeletal Muscle-Specific Gene Expression by Binding Target Promoters and Facilitating the Interaction of the SWI/SNF Chromatin Remodeling Enzyme. (2019)
  • Author(s): Witwicka H, Nogami J, Syed SA, Maehara K, Padilla-Benavides T, Ohkawa Y, Imbalzano AN
  • Journal Title: Mol Cell Biol. Volume: 39 Issue: 19
  • DOI: 10.1128/mcb.00063-19
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Modeling latent flows on single-cell data using the Hodge decomposition (2019)
  • Author(s): Maehara Kazumitsu、Ohkawa Yasuyuki
  • Journal Title: bioRxiv Volume: - Pages: 592089-592089
  • DOI: 10.1101/592089
  • Open Access
• [Journal Article] A chromatin integration labelling method enables epigenomic profiling with lower input (2018)
  • Author(s): Harada Akihito、Maehara Kazumitsu、Handa Tetsuya、Arimura Yasuhiro、Nogami Jumpei、Hayashi-Takanaka Yoko、Shirahige Katsuhiko、Kurumizaka Hitoshi、Kimura Hiroshi、Ohkawa Yasuyuki
  • Journal Title: Nature Cell Biology Volume: 21 Issue: 2 Pages: 287-296
  • DOI: 10.1038/s41556-018-0248-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Genome-wide analysis of the spatiotemporal regulation of firing and dormant replication origins in human cells (2018)
  • Author(s): Sugimoto Nozomi、Maehara Kazumitsu、Yoshida Kazumasa、Ohkawa Yasuyuki、Fujita Masatoshi
  • Journal Title: Nucleic Acids Research Volume: 46 Issue: 13 Pages: 6683-6696
  • DOI: 10.1093/nar/gky476
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Histone H3.3 sub-variant H3mm7 is required for normal skeletal muscle regeneration (2018)
  • Author(s): Harada Akihito、Maehara Kazumitsu、Ono Yusuke、Taguchi Hiroyuki、Yoshioka Kiyoshi、Kitajima Yasuo、Xie Yan、Sato Yuko、Iwasaki Takeshi、Nogami Jumpei、Okada Seiji、Komatsu Tetsuro、Semba Yuichiro、Takemoto Tatsuya、Kimura Hiroshi、Kurumizaka Hitoshi、Ohkawa Yasuyuki
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 9 Issue: 1 Pages: 1400-1400
  • DOI: 10.1038/s41467-018-03845-1
  • NAID: 120006949474
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Towards extracting chromatin dynamics from single-cell measurements. (2019)
  • Author(s): Kazumitsu Maehara, Yasuyuki Ohkawa
  • Organizer: 第45回日本分子生物学会年会
  • Invited
• [Presentation] Modeling latent flows in single cell data. (2019)
  • Author(s): Kazumitsu Maehara
  • Organizer: EMBO Symposia:Multi-Omics
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] クロマチン挿入標識（ChIL）法による空間エピゲノム解析 (2019)
  • Author(s): 前原一満
  • Organizer: 第19回日本蛋白質科学会年会・第71回日本細胞生物学会大会 合同年次大会
• [Presentation] Chromatin integration labeling toward spatial epigenome analysis (2019)
  • Author(s): Kazumitsu Maehara
  • Organizer: The 71st Annual Meeting of the Japan Society for Cell Biology
• [Presentation] Immunoprecipitation-based Epigenomic Profiling Technology. (2018)
  • Author(s): Kazumitsu Maehara
  • Organizer: 2018 Federation of American Societies for Experimental Biology (FASEB)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Myogenic Chromatin Structure Is Formed with the Histone H3 Variant H3mm7 (2018)
  • Author(s): Kazumitsu Maehara
  • Organizer: Muscle Development, Regeneration and Disease 2018
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 所属研究室HP
  • URL: http://tx.bioreg.kyushu-u.ac.jp
• [Remarks] ChIL法の論文発表に関わるJSTプレスリリース
  • URL: https://www.jst.go.jp/pr/announce/20181211/index.html
• [Remarks] ddhodge: ホッジ分解によるシングルセル・プロファイル追跡ソフトウェア公開ページ
  • URL: https://github.com/kazumits/ddhodge
• [Remarks] ヒストンバリアントH3mm7論文発表に関わる九州大学プレスリリース
  • URL: https://www.kyushu-u.ac.jp/ja/researches/view/235