小脳回路およびオリゴデンドロサイト異常による発振現象の制御

• Project Area: Non-linear Neuro-oscillology: Towards Integrative Understanding of Human Nature
• Project/Area Number: 18H04939
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 竹林 浩秀 新潟大学, 医歯学系, 教授 (60353439)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000); Fiscal Year 2019: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000); Fiscal Year 2018: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
• Keywords: オシロロジー / 小脳 / オリゴデンドロサイト / てんかん / 白質消失症 / シュワン細胞 / 小脳回路 / 不随意運動 / AAV

Outline of Annual Research Achievements

小脳とミエリン形成細胞の異常により出現する発振現象のメカニズムについて解析を行った。
１つめのマウスモデルとして、ジストニン(Dst)遺伝子の変異によるdystonia musculorumマウスの病態解析を行った。本マウスは、感覚神経の細胞死とジストニア様の捻転運動、運動失調を示す。末梢のミエリン細胞であるシュワン細胞にてDst遺伝子をノックアウトすると遅発性のニューロパチーが起こることがわかった。中枢のミエリン形成細胞であるオリゴデンドロサイトについては、以前にオリゴデンドロサイト前駆細胞の増殖低下が観察されることを報告し、解析を継続している。使用している２系統のDst変異マウスのうち、自然発症Dst変異マウスにおいて、神経型アイソフォーム(Dst-a)に加えて皮膚型アイソフォーム(Dst-e)にも変異が入り、神経症状に加えて皮膚の症状もあることを見出した。一方、Dst遺伝子トラップ系統は神経型Dst-aに変異はあるが皮膚型Dst-eに変異はなく、皮膚症状がないことがわかった。
２つめのモデルとして、神経症状と成長障害を示すToyマウスについての解析を共同研究として行った。この自然発生変異マウスの原因遺伝子は翻訳開始因子eIF2Bのサブユニットの一つをコードするEif2b5遺伝子である。Toyマウスの脳内では、脱髄が起こること、オリゴデンドロサイト前駆細胞が塊となって存在する異常が散見され、この部位ではオリゴデンドロサイト前駆細胞から成熟オリゴデンドロサイトへの分化が阻害されていることが示唆された。さらに、生後数ヶ月以降にてんかんを発症することも判明した。Toyマウスは白質消失症（Vanishing White Matter disease, VWM)のモデルとなりうることがわかった。本研究結果はJ Neurochem誌に論文発表を行った。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] University of California, Davis/The Jackson Laboratory(米国)
• [Int'l Joint Research] Fourth Military Medical University(中国)
• [Journal Article] Diverse mutations in dystonin gene cause distinct patterns of Dst isoform deficiency and phenotypic heterogeneity in dystonia musculorum mice. (2020)
  • Author(s): Yoshioka N, Kabata Y, Kuriyama M, Bizen N, Zhou L, Tran MD, Yano M, Yoshiki A, Ushiki T, Sproule TJ, Abe R, Takebayashi H
  • Journal Title: Disease Models and Mechanisms Volume: 13 Issue: 5 Pages: 041608-041608
  • DOI: 10.1242/dmm.041608
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Disruption of dystonin in Schwann cells results in late-onset neuropathy and sensory ataxia (2020)
  • Author(s): Horie M, Yoshioka N, Kusumi S, Sano H, Kurose M, Watanabe-Iida I, Hossain MI, Chiken S, Abe M, Yamamura K, Sakimura K, Nambu A, Shibata M, Takebayashi H
  • Journal Title: Glia Volume: - Issue: 11 Pages: 2330-2344
  • DOI: 10.1002/glia.23843
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Glial pathology in a novel spontaneous mutant mouse of the Eif2b5 gene: a vanishing white matter disease model. (2019)
  • Author(s): Terumitsu-Tsujita M, Kitaura H, Miura I, Kiyama Y, Goto F, Muraki Y, Ominato S, Hara N, Simankova A, Bizen N, Kashiwagi K, Ito T, Toyoshima Y, Kakita A, Manabe T, Wakana S, Takebayashi H, Igarashi H
  • Journal Title: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Volume: jnc.14887 Issue: 1 Pages: 1-16
  • DOI: 10.1111/jnc.14887
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Olig2 regulates terminal differentiation and maturation of peripheral olfactory sensory neurons (2019)
  • Author(s): Wang YZ, Fan H, Ji Y, Reynolds K, Gu R, Gan Q, Yamagami T, Zhao T, Hamad S, Bizen N, Takebayashi H, Chen Y, Wu S, Pleasure D, Lam K, Zhou CJ
  • Journal Title: Cellular and Molecular Life Sciences Volume: - Issue: 18 Pages: 3597-3609
  • DOI: 10.1007/s00018-019-03385-x
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] 運動ニューロンにおける新規Olig2結合因子欠損マウスの表現型解析 (2020)
  • Author(s): 目黒雄大、備前典久、矢野真人、矢野芳佳、阿部学、崎村建司、竹林浩秀
  • Organizer: 第125回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [Presentation] dystonia musculorumマウスの運動異常に関する神経回路基盤の解析 (2020)
  • Author(s): 吉岡望、黒瀬雅之、山村健介、竹林浩秀
  • Organizer: 第125回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [Presentation] 新規Olig2結合因子による神経前駆細胞およびオリゴデンドロサイト前駆細胞維持機構の解明 (2020)
  • Author(s): 備前典久、矢野真人、周麗、阿部学、崎村建司、竹林浩秀
  • Organizer: 第125回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [Presentation] A novel Olig2-binding protein in oligodendrocytes is indispensable for oligodendrocyte differentiation and myelination in the CNS. (2019)
  • Author(s): Simankova A, Bizen N, Abe M, Sakimura K, Takebayashi H
  • Organizer: Neuro2019
• [Presentation] Identification of a novel Olig2-binding factor indispensable for the maintenance of oligodendrocyte precursor cells in the central nervous system. (2019)
  • Author(s): Bizen N, Yano M, Simankova A, Zhou L, Abe M, Sakimura K, Takebayashi H
  • Organizer: Neuro2019
• [Presentation] Purkinje cell-specific Nna1 conditional KO mice showed cell-autonomous degeneration of Purkinje cells. (2019)
  • Author(s): Takebayashi H, Zhou L, Hossain MI, Abe M, Natsume R, Konno K, Watanabe M, Sakimura K
  • Organizer: Neuro2019
• [Presentation] Disruption of Dystonin in Schwann cells results in peripheral neuropathy. (2019)
  • Author(s): Horie M, Yoshioka N, Kusumi S, Sano H, Hossain MI, Iida-Watanabe I, Chiken S, Abe M, Sakimura K, Nambu A, Shibata M, Takebayashi H
  • Organizer: Neuro2019
• [Presentation] Conditional rescue of dystonin using Wnt1-Cre transgenic mice in mouse model of hereditary sensory autonomic neuropathy VI. (2019)
  • Author(s): Yoshioka N, Takebayashi H
  • Organizer: Neuro2019
• [Presentation] A novel spontaneous mouse mutant of the Eif2b5 gene. (2019)
  • Author(s): Terumitsu-Tsujita M, Kitaura H, Miura I, Kiyama Y, Goto F, Muraki Y, Ominato S, Hara N, Simankova A, Bizen N, Kashiwagi K, Ito T, Toyoshima Y, Kakita A, Manabe T, Wakana S, Takebayashi H, Igarashi H
  • Organizer: 14th Biennial ISN satellite meeting on Myelin Biology
• [Presentation] Establishment of a new animal model for hereditary sensory autonomic neuropathy VI by conditional deletion of dystonin (2019)
  • Author(s): Takebayashi H, Yoshioka N, Sano H, Chiken S, Nambu A
  • Organizer: 2019 ISN-ASN meeting
• [Presentation] Establishment and analysis of Eif2b5 mutant mice: a vanishing white matter disease model. (2019)
  • Author(s): Takebayashi H
  • Organizer: 2019 International symposium on myelin in health and disease
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 白質消失症モデルマウスの樹立と解析 (2019)
  • Author(s): 竹林浩秀、照光-辻田実加、五十嵐博中
  • Organizer: 第５回日本ミエリン研究会大会
• [Presentation] 末梢神経系におけるdystonin遺伝子トラップによる遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチー6型の新規モデル動物の確立 (2019)
  • Author(s): 吉岡望、竹林浩秀
  • Organizer: 第124回日本解剖学会総会全国学術集会
• [Presentation] Neural and systemic pathogenesis of dystonia musculorum mice. (2018)
  • Author(s): Hirohide Takebayashi
  • Organizer: 2018 Korea-Japan Joint Symposium on Neurodevelopment
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Motoneuron degeneration in the trigeminal motor nucleus and atrophy of the masseter muscle in Dystonia musculorum mice. (2018)
  • Author(s): Hirohide Takebayashi, MD Ibrahim Hossain, Masao Horie, Nozomu Yoshioka, Masayuki Kurose, Kensuke Yamamura
  • Organizer: FENS2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] オリゴデンドロサイトの分化と脳機能 (2018)
  • Author(s): 竹林浩秀
  • Organizer: 脳研夏期セミナー
  • Invited
• [Presentation] Establishment of a new animal model for hereditary sensory autonomic neuropathy VI by conditional deletion of dystonin in the peripheral nervous system. (2018)
  • Author(s): Nozomu Yoshioka, Hirohide Takebayashi
  • Organizer: 第41回日本神経科学大会
• [Remarks] 新潟大学大学院医師学総合研究科 神経生物・解剖学分野
  • URL: https://www.med.niigata-u.ac.jp/an2/index.html
• [Remarks] 新潟大学大学院医歯学総合研究科 神経生物・解剖学分野
  • URL: https://www.med.niigata-u.ac.jp/an2/index.html