宇宙ストレス克服を目指した転写因子Nrf2の生理機能解析

• Project Area: "LIVING IN SPACE" - Integral Understanding of life-regulation mechanism from "SPACE"
• Project/Area Number: 18H04963
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 鈴木 隆史 東北大学, 医学系研究科, 講師 (70508308)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000); Fiscal Year 2019: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2018: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
• Keywords: Nrf2 / 宇宙ストレス / 宇宙環境ストレス

Outline of Annual Research Achievements

酸化ストレスや外来毒物など地上での環境由来ストレスに対して、転写因子Nrf2が抗酸化・異物代謝に関わる遺伝子群の発現を誘導して、生体の恒常性維持に貢献する。Nrf2欠失マウスは酸化ストレスによるダメージに脆弱になることから、Nrf2活性化は宇宙環境ストレスに対して防御的に働くものと予想され、 Nrf2誘導剤がその予防に有効であると期待される。このような研究から、Nrf2活性化は宇宙ストレス克服の有効な手段になる可能性が高いと考え、それを検討・ 実証する目的で本研究の着想に至った。 JAXAが公募した国際宇宙ステーション(ISS)「きぼう」フィジビリティスタディに採択され、私たちはNrf2欠失マウスのISS長期滞在実験を進めた。野生型マウスおよびNrf2欠失マウスそれぞれ雄6匹ずつを打ち上げ、ISS「きぼう」に搭乗させた。約30日間の軌道上滞在を終え、12匹全匹生存して帰還した。行動解析およびヘルスチェック後に解剖を行いサンプリングを行った。 野生型に比べてNrf2欠失マウスは軌道上飼育前後の体重増加率が有意に低下していた。軌道上での摂餌量は両者で有意な差はなかったことから、Nrf2欠失によってエネルギー代謝に影響が現れたものと考えられた。このことは、宇宙環境ストレスに対してNrf2欠失マウスが脆弱であることを示す。地上対照実験をJAXA筑波において実施し、軌道上実験と同様にサンプルを取得した。様々な組織を用いて網羅的な遺伝子発現解析を行った結果、宇宙滞在した野生型マウスではNrf2標的遺伝子が活性化しており、Nrf2欠失マウスではその活性化がキャンセルされていることがわかった。また血漿メタボローム解析の結果、ヒトの老化と宇宙滞在マウスが同様な変化を示す代謝物を見出すことに成功した。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Molecular Mechanism of Cellular Oxidative Stress Sensing by Keap1 (2019)
  • Author(s): Suzuki Takafumi、Muramatsu Aki、Saito Ryota、Iso Tatsuro、Shibata Takahiro、Kuwata Keiko、Kawaguchi Shin-ichi、Iwawaki Takao、Adachi Saki、Suda Hiromi、Morita Masanobu、Uchida Koji、Baird Liam、Yamamoto Masayuki
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 28 Issue: 3 Pages: 746-758
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.06.047
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Bardoxolone methyl analog attenuates proteinuria-induced tubular damage by modulating mitochondrial function (2019)
  • Author(s): Nagasu Hajime、Sogawa Yuji、Kidokoro Kengo、Itano Seiji、Yamamoto Toshiya、Satoh Minoru、Sasaki Tamaki、Suzuki Takafumi、Yamamoto Masayuki、Wigley W. Christian、Proksch Joel W.、Meyer Colin J.、Kashihara Naoki
  • Journal Title: The FASEB Journal Volume: 33 Issue: 11 Pages: 12253-12263
  • DOI: 10.1096/fj.201900217r
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Structural instability of IκB kinase β promotes autophagic degradation through enhancement of Keap1 binding (2018)
  • Author(s): Kanamoto Mayu、Tsuchiya Yoshihiro、Nakao Yuki、Suzuki Takafumi、Motohashi Hozumi、Yamamoto Masayuki、Kamata Hideaki
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 13 Issue: 11 Pages: e0203978-e0203978
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0203978
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Macrophages Switch Their Phenotype by Regulating Maf Expression during Different Phases of Inflammation (2018)
  • Author(s): Kikuchi Kenta、Iida Mayumi、Ikeda Naoki、Moriyama Shigetaka、Hamada Michito、Takahashi Satoru、Kitamura Hiroshi、Watanabe Takashi、Hasegawa Yoshinori、Hase Koji、Fukuhara Takeshi、Sato Hideyo、Kobayashi Eri H.、Suzuki Takafumi、Yamamoto Masayuki、Tanaka Masato、Asano Kenichi
  • Journal Title: The Journal of Immunology Volume: 201 Issue: 2 Pages: 635-651
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1800040
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] C151 in KEAP1 is the main cysteine sensor for the cyanoenone class of NRF2 activators, irrespective of molecular size or shape (2018)
  • Author(s): Dayalan Naidu Sharadha、Muramatsu Aki、Saito Ryota、Asami Soichiro、Honda Tadashi、Hosoya Tomonori、Itoh Ken、Yamamoto Masayuki、Suzuki Takafumi、Dinkova-Kostova Albena T.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 8 Issue: 1 Pages: 8037-8037
  • DOI: 10.1038/s41598-018-26269-9
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Hyperactivation of Nrf2 leads to hypoplasia of bone in vivo. (2018)
  • Author(s): Yoshida E, Suzuki T, Morita M, Taguchi K, Tsuchida K, Motohashi H, Doita M, and Yamamoto M
  • Journal Title: Genes to Cells Volume: - Issue: 5 Pages: 386-392
  • DOI: 10.1111/gtc.12579
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Multiple sensor mechanism of the Keap1-Nrf2 system. (2019)
  • Author(s): Takafumi Suzuki and Masayuki Yamamoto.
  • Organizer: The Environmental Response V, 17th JBS Biofrontier Symposium
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Molecular mechanism of cellular oxidative stress sensing by Keap1 (2019)
  • Author(s): Takafumi Suzuki, Aki Muramatsu, Ryota Saito, Tatsuro Iso, Saki Adachi, Hiromi Suda, Masanobu Morita, Liam Baird, Masayuki Yamamoto.
  • Organizer: The Environmental Response V, 17th JBS Biofrontier Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Activation of transcription factor Nrf2 suppresses autoimmune arthritis. (2019)
  • Author(s): Saki Adachi, Eiki Yoshida, Eriko Naganuma, Takafumi Suzuki, Masayuki Yamamoto.
  • Organizer: The Environmental Response V, 17th JBS Biofrontier Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Identification of a compound which is synthetic lethal with Nrf2 activity. (2019)
  • Author(s): Liam Baird, Takafumi Suzuki, Masayuki Yamamoto.
  • Organizer: The Environmental Response V, 17th JBS Biofrontier Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Verification of the hinge & latch mechanism of Keap1-Nrf2 system by NMR method. (2019)
  • Author(s): Yuta Horie, Tatsuro Iso, Jin Inoue, Takafumi Suzuki, Seizo Koshiba, Takashi Kamei, Masayuki Yamamoto.
  • Organizer: The Environmental Response V, 17th JBS Biofrontier Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Structural and functional analyses of oxidative stress response by Keap1-Nrf2 system. (2018)
  • Author(s): Seizo Koshiba, Tatsuro Iso, Jin Inoue, Aki Muramatsu, Takafumi Suzuki, Takanori Kigawa and Masayuki Yamamoto.
  • Organizer: 28th ICMRBS
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] システイン反応性Nrf2誘導剤に対する応答を欠失したKeap1変異体の創出 (2018)
  • Author(s): 鈴木隆史、村松亜紀、斎藤良太, 磯達朗、山本雅之
  • Organizer: 第91回日本生化学大会
• [Presentation] Keap1酸化ストレスセンサーの機能解析 (2018)
  • Author(s): 村松亜紀、鈴木隆史、斎藤良太, 磯達朗、須田博美、守田匡伸、山本雅之
  • Organizer: 第91回日本生化学大会
• [Presentation] Keap1-Nrf2系によるストレス応答メカニズムとその生理的意義 (2018)
  • Author(s): 鈴木隆史
  • Organizer: 第84回日本生化学会東北支部例会 奨励賞受賞講演
  • Invited
• [Book] 人体の細胞生物学 : カラー図解 第３章3.遺伝子発現の調節 (2018)
  • Author(s): 鈴木隆史、山本雅之
  • Total Pages: 271
  • Publisher: 日本医事新報社
  • ISBN: 9784784932320
• [Remarks] 東北大学大学院医学系研究科医化学分野
  • URL: http://www.dmbc.med.tohoku.ac.jp/official/index.html
• [Remarks] 東北大学大学院医学系研究科 医化学分野
  • URL: http://www.dmbc.med.tohoku.ac.jp/official/index.html