宇宙開発の基盤となる潜伏感染症の横断的解析

• Project Area: "LIVING IN SPACE" - Integral Understanding of life-regulation mechanism from "SPACE"
• Project/Area Number: 18H04968
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 加藤 哲久 東京大学, 医科学研究所, 助教 (40581187)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000); Fiscal Year 2019: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2018: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
• Keywords: HSV / 再活性化 / ヘルペスウイルス / ストレス / 潜伏感染 / TLR3 / UL51 / 単純ヘルペスウイルス / HSV-1

Outline of Annual Research Achievements

地球人口の約95％に、ヒトヘルペスウイルス(HHV)は潜伏感染している。地球上では、HHVと人類の可塑性(免疫)は平衡関係にあり、健常人がHHVにより深刻な病態を引き起こすことは稀である。しかしながら、宇宙は潜伏感染ウイルスと人類の絶妙な平衡関係が破綻するリスクに富む空間であると予想される。また、宇宙飛行士のHHV再活性化という事例を契機とし、アメリカ航空宇宙局は、宇宙飛行時、免疫系の変化を早期に察知するために、HHV再活性化のモニタリングが有効であると報告している[NASA Tech. Innov. 15 (2010)]。したがって、宇宙開発上、HHV再活性化状態の定量的かつ高感度な検査キットの確立や、HHVが潜伏感染を成立・維持させる機構、極限ストレス(重力、睡眠障害等)下における潜伏感染症の推移に関する知見をあらかじめ蓄積することは重要な課題であると考えられる。しかしながら、一連の研究課題の大部分は未着手なままであった。そこで、本研究では、代表的HHV、単純ヘルペスウイルス(HSV)に注目し、高感度有機小分子蛍光プローブを用いた定量的なHSV検査試薬の開発、HSVの潜伏感染成立・維持機構の解明、さらには、極限ストレスや加齢ストレス下におけるHSV潜伏感染の推移に関する知見の解明を試みた。
本年度は、宇宙ストレスとHHV再活性化に関する知見を要約した総説(NPJ Microgravity. [in press])を報告した。また、HSVの糖タンパク質gBを標的する高感度有機小分子蛍光プローブを用いた検査試薬の合成を試み、実験室レベルではHSV感染を検出可能な低分子の創生に至った。加えて、簡便かつ敏速なHSV再活性化マウスモデルの構築にも至った。本実験系は、今後、HSVの潜伏感染機構の解明を試みる上で、強力な研究ツールとなることが期待される。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] How does spaceflight affect acquired immune system? (2020)
  • Author(s): T. Akiyama, K. Horie, E. Hinoi, M. Hiraiwa, A. Kato, Y. Maekawa, A. Takahashi, S. Furukawa
  • Journal Title: NPJ Microgravity. Volume: 0 Issue: 1 Pages: 1-7
  • DOI: 10.1038/s41526-020-0104-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Identification of the Capsid Binding Site in the Herpes Simplex Virus 1 Nuclear Egress Complex and Its Role in Viral Primary Envelopment and Replication. (2019)
  • Author(s): Takeshima K, Arii J, Maruzuru Y, Koyanagi N, Kato A, Kawaguchi Y.
  • Journal Title: J Virol. Volume: 93 Issue: 21
  • DOI: 10.1128/jvi.01290-19
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Roles of the Interhexamer Contact Site for Hexagonal Lattice Formation of the Herpes Simplex Virus 1 Nuclear Egress Complex in Viral Primary Envelopment and Replication. (2019)
  • Author(s): Arii J, Takeshima K, Maruzuru Y, Koyanagi N, Kato A, Kawaguchi Y.
  • Journal Title: J Virol. Volume: 93 Issue: 14
  • DOI: 10.1128/jvi.00498-19
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Combating herpesvirus encephalitis by potentiating a TLR3-mTORC2 axis. (2018)
  • Author(s): Sato R, Kato A, Chimura T, Saitoh SI, Shibata T, Murakami Y, Fukui R, Liu K, Zhang Y, Arii J, Sun-Wada GH, Wada Y, Ikenoue T, Barber GN, Manabe T, Kawaguchi Y, Miyake K.
  • Journal Title: Nat Immunol. Volume: 19 Issue: 10 Pages: 1071-1082
  • DOI: 10.1038/s41590-018-0203-2
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] ESCRT-III mediates budding across the inner nuclear membrane and regulates its integrity. (2018)
  • Author(s): Arii J, Watanabe M, Maeda F, Tokai-Nishizumi N, Chihara T, Miura M, Maruzuru Y, Koyanagi N, Kato A, Kawaguchi Y.
  • Journal Title: Nat Commun. Volume: 9 Issue: 1 Pages: 3379-3379
  • DOI: 10.1038/s41467-018-05889-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Roles of the Phosphorylation of Herpes Simplex Virus 1 UL51 at a Specific Site in Viral Replication and Pathogenicity. (2018)
  • Author(s): Kato A, Oda S, Watanabe M, Oyama M, Kozuka-Hata H, Koyanagi N, Maruzuru Y, Arii J, Kawaguchi Y.
  • Journal Title: J Virol. Volume: 92 Issue: 18
  • DOI: 10.1128/jvi.01035-18
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Regulation of Herpes Simplex Virus 2 Protein Kinase UL13 by Phosphorylation and Its Role in Viral Pathogenesis. (2018)
  • Author(s): Koyanagi N, Kato A, Takeshima K, Maruzuru Y, Kozuka-Hata H, Oyama M, Arii J, Kawaguchi Y.
  • Journal Title: J Virol. Volume: 92 Issue: 17
  • DOI: 10.1128/jvi.00807-18
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Herpes Simplex Virus 1 VP22 Inhibits AIM2-Dependent Inflammasome Activation to Enable Efficient Viral Replication. (2018)
  • Author(s): Maruzuru Y, Ichinohe T, Sato R, Miyake K, Okano T, Suzuki T, Koshiba T, Koyanagi N, Tsuda S, Watanabe M, Arii J, Kato A, Kawaguchi Y.
  • Journal Title: Cell Host Microbe. Volume: 23 Issue: 2 Pages: 254-265
  • DOI: 10.1016/j.chom.2017.12.014
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Us3 protein kinase encoded by HSV: the precise function and mechanism on viral life cycle. (2018)
  • Author(s): A. Kato and Y. Kawaguchi.
  • Journal Title: Advances in Experimental Medicine and Biology Volume: 1045 Pages: 45-62
  • DOI: 10.1007/978-981-10-7230-7_3
  • ISBN: 9789811072291, 9789811072307
  • Peer Reviewed
• [Presentation] UL7 リン酸化制御機構の獲得とαヘルペスウイルス亜科の進化 (2019)
  • Author(s): 柴崎美里, 加藤哲久, 伊東潤平, 菅波麻衣, 竹島功高, 丸鶴雄平, 小栁直人, 有井潤, 佐藤佳, 川口寧
  • Organizer: 第33回ヘルペスウイルス研究会
• [Presentation] HSV UL13 プロテインキナーゼの新規キナーゼ活性制御機構の解明 (2019)
  • Author(s): 小栁直人, 加藤哲久, 丸鶴雄平, 有井潤, 川口寧
  • Organizer: 第33回ヘルペスウイルス研究会
• [Presentation] HSV-1 Nuclear Egress Complex とヌクレオカプシドとの結合は, Primary Envelopment に寄与する (2019)
  • Author(s): 竹島功高, 有井潤, 丸鶴雄平, 小栁直人, 加藤哲久, 川口寧
  • Organizer: 第33回ヘルペスウイルス研究会
• [Presentation] HSV-1 Us3 protein kinaseの基質特異性を司るリン酸化制御機構の解明 (2019)
  • Author(s): 木村南美, 加藤哲久，五十嵐学, 丸鶴雄平，小栁直人，有井潤，川口寧
  • Organizer: 第33回ヘルペスウイルス研究会
• [Presentation] 新規HSV-1 遺伝子の機能解析 (2019)
  • Author(s): 加藤哲久，竹島功高, 丸鶴雄平，小栁直人，有井潤，川口寧, 足達俊吾, 八田知久, 夏目徹
  • Organizer: 第33回ヘルペスウイルス研究会
• [Presentation] Identification of the Capsid Binding Site in the Herpes Simplex Virus 1 Nuclear Egress Complex and Its Role in Viral Primary Envelopment and Replication (2019)
  • Author(s): Kosuke Takeshima, Jun Arii, Yuhei Maruzuru, Naoto Koyanagi, Akihisa Kato, Yasushi Kawaguchi
  • Organizer: 第67回日本ウイルス学会学術集会
• [Presentation] Regulatory mechanism of the substrate specificity of Us3 protein kinase encoded by herpes simplex virus-1 (2019)
  • Author(s): Akihisa Kato, Nami Kimura, Naoto Koyanagi, Yuhei Maruzuru, Jun Arii, Manabu Igarashi, Yasushi Kawaguchi
  • Organizer: 第67回日本ウイルス学会学術集会
• [Presentation] The roles of glycerophospholipids in HSV-1 replication (2019)
  • Author(s): Jun Arii, Ayano Fukui, Yuhei Maruzuru, Naoto Koyanagi, Akihisa Kato, Yasushi Kawaguchi
  • Organizer: 第67回日本ウイルス学会学術集会
• [Presentation] The role of Us3 mediated UL7 phosphorylation during the evolution of α-herpesviruses (2019)
  • Author(s): Misato Shibazaki, Akihisa Kato, Jumpei Ito, Mai Suganami, Kosuke Takeshima, Yuhei Maruzuru, Naoto Koyanagi, Jun Arii, Kei Sato, Yasushi Kawaguchi
  • Organizer: 第67回日本ウイルス学会学術集会
• [Presentation] Evolutionary analysis of UL7 phosphorylation events encoded by α-herpesviruses (2019)
  • Author(s): Misato Shibazaki, Akihisa Kato, Jumpei Ito, Mai Suganami, Kosuke Takeshima, Yuhei Maruzuru, Naoto Koyanagi, Jun Arii, Kei Sato, and Yasushi Kawaguchi
  • Organizer: 第18回あわじ感染と免疫国際フォーラム
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Identification of a cellular protein that interacts with the HSV-1 UL31/UL34 complex and regulates HSV-1 de-envelopment (2019)
  • Author(s): Fumio Maeda, Jun Arii, Misato Shibazaki, Keiko Shindo, Yuhei Maruzuru, Naoto Koyanagi, Akihisa Kato and Yasushi Kawaguchi
  • Organizer: 第18回あわじ感染と免疫国際フォーラム
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Identification of the Capsid Binding Site in the Herpes Simplex Virus 1 Nuclear Egress Complex and Its Role in Viral Primary Envelopment and Replication (2019)
  • Author(s): Kosuke Takeshima, Jun Arii, Yuhei Maruzuru, Naoto Koyanagi, Akihisa Kato, and Yasushi Kawaguchi
  • Organizer: 第18回あわじ感染と免疫国際フォーラム
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Roles of the Inter-Hexamer Contact Site for Hexagonal Lattice Formation of Herpes Simplex Virus 1 Nuclear Egress Complex in Viral Primary Envelopment and Replication (2019)
  • Author(s): Jun Arii, Kosuke Takeshima, Yuhei Maruzuru, Naoto Koyanagi, Akihisa Kato, Yasushi Kawaguchi
  • Organizer: 第18回あわじ感染と免疫国際フォーラム
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] HSV-1 UL-31/UL-34六量体間結合は、核膜間のウイルス粒子形成とウイルス増殖に貢献する (2018)
  • Author(s): 有井潤, 竹島功高, 丸鶴雄平, 小栁直人, 加藤哲久, 川口寧
  • Organizer: 第32回ヘルペスウイルス研究会
• [Presentation] Primary EnvelopmentにおけるHSV-1 UL31 α-helix9の役割 (2018)
  • Author(s): 竹島功高, 有井潤, 丸鶴雄平, 小栁直人, 加藤哲久, 川口寧
  • Organizer: 第32回ヘルペスウイルス研究会
• [Presentation] αヘルペスウイルスの進化とUs3リン酸化部位の獲得 (2018)
  • Author(s): 柴﨑美里, 加藤哲久, 竹島功高, 丸鶴雄平, 小栁直人, 有井潤, 川口寧
  • Organizer: 第32回ヘルペスウイルス研究会
• [Presentation] 新規HSV-1遺伝子の同定 (2018)
  • Author(s): 加藤哲久, 竹島功高, 丸鶴雄平, 小栁直人, 有井潤, 川口寧, 川野秀一, 足達俊吾, 八田知久, 夏目徹
  • Organizer: 第32回ヘルペスウイルス研究会
• [Presentation] A single amino acid substitution in HSV-1 UL31 at an inter-hexamer contact site abrogates primary envelopment and viral growth (2018)
  • Author(s): Jun Arii, Kosuke Takeshima, Yuhei Maruzuru, Naoto Koyanagi, Akihisa Kato, Yasushi Kawaguchi
  • Organizer: 第66回日本ウイルス学会学術集会
• [Presentation] HSV type-specific phosphorylation mediated by Us3 kinase: its role in viral pathogenesis and implication in evolution of herpesviruses (2018)
  • Author(s): Misato Shibazaki, Akihisa Kato, Kosuke Takeshima, Naoto Koyanagi, Yuhei Maruzuru, Jun Arii, Yasushi Kawaguchi
  • Organizer: 第66回日本ウイルス学会学術集会
• [Presentation] Residues in α-helix 9 of HSV-1 UL31 is critical for interaction with UL25 and incorporation of capsid into vesicles in the perinuclear space (2018)
  • Author(s): Kosuke Takeshima, Jun Arii, Yuhei Maruzuru, Naoto Koyanagi, Akihisa Kato, Yasushi Kawaguchi
  • Organizer: 第66回日本ウイルス学会学術集会
• [Presentation] Negative regulation of HSV-1 Us3 kinase by tyrosine phosphorylation and its role in viral replication and pathogenesis (2018)
  • Author(s): Nami Kimura, Akihisa Kato, Yuhei Maruzuru, Naoto Koyanagi, Jun Arii, Yasushi Kawaguchi
  • Organizer: 第66回日本ウイルス学会学術集会
• [Presentation] Roles of Us8A and Its Phosphorylation Mediated by Us3 in HSV-1 Pathogenesis (2018)
  • Author(s): Akihisa Kato
  • Organizer: 第121回日本小児科学会学術集会
• [Presentation] A single amino acid substitution in herpes simplex virus 1 UL31 at an inter-hexamer contact site abrogates primary envelopment and viral growth (2018)
  • Author(s): Jun Arii, Kosuke Takeshima, Yuhei Maruzuru, Naoto Koyanagi, Akihisa Kato, Yasushi Kawaguchi
  • Organizer: 43rd Annual International Herpesvirus Workshop
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A HSV-2 specific phosphorylation event mediated by Us3 kinase is involved in viral pathogenicity in mice following vaginal infection (2018)
  • Author(s): Misato Shibazaki, Akihisa Kato, Naoto Koyanagi, Yuhei Maruzuru, Jun Arii, Yasushi Kawaguchi
  • Organizer: 43rd Annual International Herpesvirus Workshop
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Role of amino acid residues in the α-helix 9 of HSV-1 UL31 in its interaction with capsid proteins and nuclear egress (2018)
  • Author(s): Kosuke Takeshima, Jun Arii, Yuhei Maruzuru, Naoto Koyanagi, Akihisa Kato, Yasushi Kawaguchi
  • Organizer: 43rd Annual International Herpesvirus Workshop
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 東京大学医科学研究所 感染・免疫部門 ウイルス病態制御分野ホームページ
  • URL: https://www.ims.u-tokyo.ac.jp/Kawaguchi-lab/KawaguchiLabTop.html
• [Remarks] 東京大学医科学研究所 感染・免疫部門 ウイルス病態制御分野ホームページ
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/Kawaguchi-lab/KawaguchiLabTop.html