重力が駆動する新奇骨代謝メカニズムの解明

Publicly Offered Research

Project Area	"LIVING IN SPACE" - Integral Understanding of life-regulation mechanism from "SPACE"
Project/Area Number	18H04994
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
Allocation Type	Single-year Grants
Research Institution	National Cardiovascular Center Research Institute
Principal Investigator	高野晴子国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 上級研究員 (40532891)
Project Period (FY)	2018-04-01 – 2020-03-31
Project Status	Completed (Fiscal Year 2019)
Budget Amount *help	¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000) Fiscal Year 2019: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000) Fiscal Year 2018: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Keywords	Osteocrin / FoxO1 / 荷重負荷 / 骨膜 / 骨芽細胞 / CNP / 微小重力 / 骨代謝 / 抗重力シグナル / 骨 / 負荷 / 重力 / 宇宙
Outline of Annual Research Achievements	Osteocrin(OSTN)は荷重負荷のかかる遠位骨の骨膜に顕著な発現を認め、荷重による制御を受けることを尾部懸垂モデルにより明らかにした。さらに、尾部懸垂時にForkhead box protein O1(FoxO1)の発現が上昇し、核内に強く集積することを明らかにした。この活性化をinhibitor投与により抑制するとOSTNの発現は回復した。このことから骨膜性骨芽細胞が非荷重を感知し、FoxO1の活性化が誘導され、OSTNの発現が抑制されたと予想した。実際に、クリノスタットを用いて微小重力環境下で培養するとOSTNの発現は抑制され、逆に過重力環境では誘導された。さらにOSTNの生理的役割を明らかにするために、OSTN-KOマウスに尾部懸垂を施し、骨組織をマイクロCTにて解析した。懸垂後、野生型、OSTN-KOマウス共に、同程度の顕著な海綿骨量減少を認めた。一方、再荷重を与えると、野生型マウスでは骨量回復を認めたが、OSTN-KOマウスでは再荷重による骨量回復が緩慢であった。以上のことから、骨膜性骨芽細胞による荷重感知はFoxO1の活性化を介して、OSTNの発現を調節し、骨量の調節に寄与していることが示唆された。OSTNが骨量を調節するメカニズムを明らかにするために、C-type natriuretic peptide (CNP)シグナルに着目した。OSTNはCNPのクリアランス受容体を抑制することで、間接的にCNPシグナルを増強することが知られている。そこで、CNPが骨分化に与える影響を検討すると、CNPは骨膜細胞から骨芽細胞への分化を顕著に促進することがわかった。さらに、OSTNはCNPの骨分化促進効果に協調的に寄与することを明らかにした。これらのことから、荷重負荷依存性に骨膜から分泌されるOSTNはCNPの作用を増強して骨の形成を促進することが明らかになった。
Research Progress Status	令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
Strategy for Future Research Activity	令和元年度が最終年度であるため、記入しない。