虚血ストレスによる炎症誘導機構の解明とその制御

• Project Area: Preventive medicine through inflammation cellular sociology
• Project/Area Number: 18H05022
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 渋谷 彰 筑波大学, 生存ダイナミクス研究センター, 教授 (80216027)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥19,890,000 (Direct Cost: ¥15,300,000、Indirect Cost: ¥4,590,000); Fiscal Year 2019: ¥10,010,000 (Direct Cost: ¥7,700,000、Indirect Cost: ¥2,310,000); Fiscal Year 2018: ¥9,880,000 (Direct Cost: ¥7,600,000、Indirect Cost: ¥2,280,000)
• Keywords: 脳梗塞 / CD300a / 死細胞 / 炎症 / DAMPs / 貪食 / 虚血ストレス / 脳虚血疾患

Outline of Annual Research Achievements

脳梗塞では、発症１～３時間でアストロサイトの細胞死と、これに伴う炎症細胞の浸潤を認め、発症６時間を越えると神経細胞の死が始まる。すなわち、脳虚血の開始時の病態は可逆的（未病）であるが、アストロサイトの細胞死と炎症反応が継続すると、神経細胞死が誘導され、神経障害の不可逆化が成立する。これらのイベントカスケードの中で、死細胞に由来するDAMPsが誘導する炎症反応が、カスケードを再増幅させ、神経障害の不可逆化を一層増強していることが推察される。しかし、この神経障害に至る一連の分子機構は充分に解明されていない。
本研究において、応募者らは、アポトーシス細胞の細胞膜上に表出するphosphatidylserein (PS) の受容体である抑制性免疫受容体CD300aが、マクロファージによる死細胞の貪食を抑制することを見出した。これは、CD300aの細胞内領域のITIMがリン酸化し、SHP-1をリクルートして、貪食促進シグナルを抑制することによるものであることを明らかにした。また、CD300a遺伝子欠損マクロファージは、死細胞をより多く貪食することをin vitroで確認した。さらにCD300a遺伝子欠損マウスの脳虚血モデルにおいて、神経障害が著明に軽度であることを見出した。これは、虚血ストレスにより誘導される死細胞を貪食することによって、DAMPsが減少し、その結果、炎症病態の軽減と遷延化の抑制によるものであることを明らかにした。さらに、CD300aに対する中和抗体が、脳虚血モデルにおいて神経障害を著明に軽減することを明らかにした。
以上の結果は、D300aが炎症の遷延化を阻止し、神経障害を可逆的に回復させ、その不可逆化を予防できる有力な標的因子であることを示したものであり、脳虚血疾患の予防と治療法の開発基盤となりうる。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] A mathematical model for dynamics of soluble form of DNAM-1 as a biomarker for graft-versus-host disease (2020)
  • Author(s): Goshima Y, Nakaoka S, Ohashi K, Sakamaki H, Shibuya K, Shibuya A
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 15(2) Issue: 2 Pages: e0228508-e0228508
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0228508
  • NAID: 120007161346
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Tumor-derived soluble CD155 inhibits DNAM-1-mediated antitumor activity of natural killer cells. (2020)
  • Author(s): Okumura G, Iguchi-Manaka A,Murata R,Yamashita-Kanemaru Y, Shibuya A, Shibuya K
  • Journal Title: Journal of Experimental Medicine Volume: 217(4) Issue: 4
  • DOI: 10.1084/jem.20191290
  • NAID: 120007165432
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Allergin-1 immunoreceptor suppresses house dust mite-induced allergic airway inflammation. (2020)
  • Author(s): Miki H, Tahara-Hanaoka S, Almeida MS, Hitomi K, Shibagaki S, Kanemaru K, Lin YH, Iwata K, Miyake S, Shibayama S, Sumida T, Shibuya K, Shibuya A
  • Journal Title: Journal of Immunology Volume: 204(4) Issue: 4 Pages: 753-762
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1900180
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] High expression of soluble CD155 in estrogen receptor-negative breast cancer (2020)
  • Author(s): 4.Iguchi-Manaka A, Okumura G, Ichioka E, Kiyomatsu H, Ikeda T, Bando H, Shibuya A, Shibuya K.
  • Journal Title: Breast Cancer Volume: 27(1) Issue: 1 Pages: 92-99
  • DOI: 10.1007/s12282-019-00999-8
  • NAID: 120007127642
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Type 1 innate lymphoid cells protect mice from acute liver injury via interferon-g secretion for upregulating Bcl-xL expression in hepatocytes (2020)
  • Author(s): Nabekura T, Riggan L, Hildreth AD, O'Sullivan TE, Shibuya A
  • Journal Title: Immunity Volume: 52(1) Issue: 1 Pages: 96-108
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2019.11.004
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Selective suppression of oral allergen-induced anaphylaxis by Allergin-1 on basophils in mice (2019)
  • Author(s): Lin Yu-Hsien、Tahara-Hanaoka Satoko、Nagai Kei、Yoshikawa Soichiro、Kubo Masato、Shibayama Shiro、Karasuyama Hajime、Shibuya Akira
  • Journal Title: International Immunology Volume: 32 Issue: 3 Pages: 213-219
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz075
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Cutting Edge:Involvement of the immunoreceptor CD300c2 on alveolar macrophages in bleomycin-induced lung fibrosis.Journal of Immunology (2019)
  • Author(s): Nakazawa Y, Ohtsuka S, Nakahashi-Oda C, Shibuya A.
  • Journal Title: Journal of Immunology Volume: 203(12) Issue: 12 Pages: 3107-3111
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1900890
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clec10a regulates mite-induced dermatitis (2019)
  • Author(s): Kanemaru K, Noguchi E, Tahara-Hanaoka S, Mizuno S, Tateno H, Denda-Nagai K, Irimura T, Matsuda H, Sugiyama F, Takahashi S, Shibuya K, Shibuya A
  • Journal Title: Science Immunology, Volume: 4(42) Issue: 42 Pages: 6908-6908
  • DOI: 10.1126/sciimmunol.aax6908
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Expression and function of DNAM-1 on human B-lineage cells (2019)
  • Author(s): Nagayama-Hasegawa Y., Honda S, Shibuya A., Shibuya K.
  • Journal Title: Clinical Cytometry Volume: - Issue: 4 Pages: 1-7
  • DOI: 10.1002/cyto.b.21859
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Autonomous regulation of immunoglobulin E-mediated mast cell degranulation and immediate hypersensitivity reaction by an inhibitory receptor CD300a. (2019)
  • Author(s): Noval Rivas M, Wakita D, Franklin MK, Carvalho TT, Abolhesn A, Gomez AC, Fishbein MC, Chen S, Lehman TJ, Sato K, Shibuya A, Fasano A, Kiyono H, Abe M, Tatsumoto N, Yamashita M, Crother TR, Shimada K, Arditi M
  • Journal Title: Immunity Volume: 51(3) Issue: 3 Pages: 508-521
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2019.05.021
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Autonomous regulation of immunoglobulin E-mediated mast cell degranulation and immediate hypersensitivity reaction by an inhibitory receptor (2019)
  • Author(s): Wang Y, Nakahashi-Oda C, Okayama Y, Shibuya A.
  • Journal Title: J Allergy Clin Immun Volume: 144(1) Issue: 1 Pages: 323-327
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2019.03.005
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Autonomous regulation of immunoglobulin E-mediated mast cell degranulation and immediate hypersensitivity reaction by an inhibitory receptor CD300a (2019)
  • Author(s): WangY, Nakahashi-Oda C, Okayama Y, Shibuya A.
  • Journal Title: J Allergy Clin Immun Volume: 印刷中
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Identification and isolation of splenic tissue resident macrophage subpopulations by flow cytometry (2019)
  • Author(s): Fujiyama S, Nakahashi-Oda C, Abe F, Wang Y, Sato K, Shibuya A
  • Journal Title: Int Immunol Volume: 31(1) Issue: 1 Pages: 51-56
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy064
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Allergy inhibitory receptor‐1 inhibits autoantibody production via upregulation of apoptotic debris clearance by macrophages (2018)
  • Author(s): Iizuka Akira、Segawa Seiji、Kondo Yuya、Kaneko Shunta、Yokosawa Masahiro、Furuyama Kotona、Miki Haruka、Tahara‐Hanaoka Satoko、Shibuya Akira、Tsuboi Hiroto、Goto Daisuke、Matsumoto Isao、Shibayama Shiro、Sumida Takayuki
  • Journal Title: International Journal of Rheumatic Diseases Volume: 21 Issue: 12 Pages: 2071-2078
  • DOI: 10.1111/1756-185x.13381
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Exploring the Gut Fungi-Lung Allergy Axis (2018)
  • Author(s): Shibuya Akira、Shibuya Kazuko
  • Journal Title: Cell Host & Microbe Volume: 24 Issue: 6 Pages: 755-757
  • DOI: 10.1016/j.chom.2018.11.012
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Elovl6 regulates mechanical damage-induced keratinocyte death and skin inflammation. (2018)
  • Author(s): Nakamura Y, Matsuzaka T, Tahara-Hanaoka S, Shibuya K, Shimano H, Nakahashi-Oda C, Shibuya A.
  • Journal Title: Cell Death Dis. Volume: 9(12) Issue: 12 Pages: 1181-1181
  • DOI: 10.1038/s41419-018-1226-1
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Forebrain Ptf1a Is Required for Sexual Differentiation of the Brain (2018)
  • Author(s): Fujiyama Tomoyuki、Miyashita Satoshi、Tsuneoka Yousuke、Kanemaru Kazumasa、Kakizaki Miyo、Kanno Satomi、Ishikawa Yukiko、Yamashita Mariko、Owa Tomoo、Nagaoka Mai、Kawaguchi Yoshiya、Yanagawa Yuchio、Magnuson Mark A.、Muratani Masafumi、Shibuya Akira、Nabeshima Yo-ichi、Yanagisawa Masashi、Funato Hiromasa、Hoshino Mikio
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 24 Issue: 1 Pages: 79-94
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.06.010
  • NAID: 120006491717
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Glycoprotein nmb is exposed on the surface of dormant breast cancer cells and induces stem cell-like properties (2018)
  • Author(s): Chen Chen、Okita Yukari、Watanabe Yukihide、Abe Fumie、Fikry Muhammad Ali、Ichikawa Yumu、Suzuki Hiroyuki、Shibuya Akira、Kato Mitsuyasu
  • Journal Title: Cancer Research Volume: 78 Issue: 22 Pages: 6424-6435
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-18-0599
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Selective DNAM-1 expression on small peritoneal macrophages contributes to CD4+ T cell costimulation (2018)
  • Author(s): Takenaka Eri、Van Vo Anh、Yamashita-Kanemaru Yumi、Shibuya Akira、Shibuya Kazuko
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 8 Issue: 1 Pages: 15180-15180
  • DOI: 10.1038/s41598-018-33437-4
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Allergin-1 on mast cells suppresses house dust mite-induced airway hyperresponsiveness in mice (2018)
  • Author(s): Hitomi K, Tahara-Hanaoka S, Miki H, Iwata K, Shibayama S, Kubo M, Shibuya A
  • Journal Title: Int Immunol Volume: 30(9) Issue: 9 Pages: 429-434
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy025
  • NAID: 120007133761
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Crk adaptor proteins regulate NK cell expansion and differentiation during mouse cytomegalovirus infection (2018)
  • Author(s): Tsukasa Nabekura, Zhiying Chen, Casey Schroeder, Taeju Park, Eric Vivier, Lewis L. Lanier, and Dongfang Liu
  • Journal Title: J Immunol Volume: in press Issue: 10 Pages: 3691-3696
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1701639
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] TX99 Is a Neutralizing Monoclonal Antibody Against Mouse TIGIT (2018)
  • Author(s): Nakamura Yuho , Naito Keisuke , Yamashita-Kanemaru Yumi , Komori Daisuke , Hirochika Rei , Shibuya Akira , and Shibuya Kazuko
  • Journal Title: Monoclonal Antibodies in Immunodiagnosis and Immunotherapy Volume: 印刷中 Issue: 2 Pages: 105-109
  • DOI: 10.1089/mab.2018.0001
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 粘膜免疫を基盤とした予防・治療戦略 (2019)
  • Author(s): 渋谷 彰
  • Organizer: 第6回総合アレルギー講習会
  • Invited
• [Presentation] Protective role of type 1 innate lymphoid cells acute liver injury (2019)
  • Author(s): Tsukasa Nabekura,Shibuya A.
  • Organizer: 第48回日本免疫学会学術集会
• [Presentation] Clec 10a regulated mite-induced dermatitis. (2019)
  • Author(s): Kanemaru K., Tahara-Hanaoka S., Denda-Nagai K., Irimura T., Takahashi S., Shibuya K., Shibuya A.
  • Organizer: 第48回日本免疫学会学術集会
• [Presentation] DNAM-1 limits suppresses Foxp3 stability of regulatory T cells in a TIGIT dependent manner. (2019)
  • Author(s): Sato K, Yamashita-Kanemaru Y, Abe F, Nakamura Y, Murata R, Ito M, Shibuya A, Shibuya K.
  • Organizer: 第48回日本免疫学会総会・学術集会
• [Presentation] Involvement of CD96 in imiquimod (IMQ)-induced psoriasis through upregulastion of IL-17 production by γδT cells. (2019)
  • Author(s): Oh-oka K, Shibuya A, Shibuya K.
  • Organizer: 第48回日本免疫学会総会・学術集会
• [Presentation] Tumor-derived soluble CD155 inhibits DNAM-1-mediated antitumor activity of natural killer cells. (2019)
  • Author(s): Okumura G, Iguchi-Manaka A, Murata R, Yamashita-Kanemaru Y, Shibuya A, Shibuya K.
  • Organizer: 第48回日本免疫学会総会・学術集会
• [Presentation] 抑制性免疫受容体によるアレルギー炎症応答の制御 (2019)
  • Author(s): 渋谷 彰
  • Organizer: 日本生化学会大会
  • Invited
• [Presentation] 乾癬における免疫受容体CD96の作用機序の解析 (2019)
  • Author(s): 大岡 杏子、渋谷 彰、渋谷 和子
  • Organizer: 第7回筑波大学・東京理科大学合同リトリート
• [Presentation] DNAM-1とTIGITによる制御性T細胞の調節機構 (2019)
  • Author(s): 佐藤 和貴、金丸 由美、阿部 史枝、中村 優歩、村田 力斗、伊藤 守、渋谷 彰、渋谷 和子
  • Organizer: 第7回筑波大学・東京理科大学合同リトリート
• [Presentation] DNAM-1遺伝子上の一塩基多型による自己免疫疾患への影響 (2019)
  • Author(s): 村田 力斗、金丸 由美、渋谷 彰、渋谷 和子
  • Organizer: 第7回筑波大学・東京理科大学合同リトリー ト
• [Presentation] Roles of Allergin-1 immunoreceptor in oral antigen-induced active systemic anaphylaxis. (2019)
  • Author(s): Lin YH, Tahara-Hanaoka S, Shibuya A
  • Organizer: 第7回筑波大学・東京理科大学合同リトリート
• [Presentation] Self-regulation of mast cell degranulation by an inhibitory receptor CD300a (2019)
  • Author(s): Wang Y, Nakahashi-Oda C, Shibuya A
  • Organizer: 第7回筑波大学・東京理科大学合同リトリート
• [Presentation] Functions of inhibitory receptors of CD300a and CD300lf on mast cells. (2019)
  • Author(s): Lyu W, Nakahashi-Oda C, Shibuya A
  • Organizer: 第7回筑波大学・東京理科大学合同リトリート
• [Presentation] Selective expression and function of DNAM-1 (CD226) expressed on small peritoneal macrophages (2019)
  • Author(s): Vo AV, Takenaka E, Yamashita-Kanemaru Y, Shibuya A, Shibuya K
  • Organizer: 第7回筑波大学・東京理科大学合同リトリート
• [Presentation] Involvement of DNAM-1 (CD226) expressed on small peritoneal macrophages in CD4+ T cell priming (2019)
  • Author(s): Vo AV, Takenaka E, Yamashita-Kanemaru Y, Shibuya A, Shibuya K
  • Organizer: Keystone Symposia Conference / Myeloid Cells
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 抑制性免疫受容体によるアレルギー疾患の制御機構 (2018)
  • Author(s): 渋谷 彰
  • Organizer: 日本アレルギー学会 第5回アレルギー講習会
  • Invited
• [Presentation] DNAM-1 regulates the Foxp3 stability of regulatory T cells under inflammatory conditions (2018)
  • Author(s): Sato K, Yamashita-Kanemaru Y, Abe F, Nakamura Y, Murata R, Ito M, Shibuya A, Shibuya K
  • Organizer: 第47回日本免疫学会総会・学術集会
• [Presentation] Phosphatidylserine exposure self-regulates mast cells’ degranulation (2018)
  • Author(s): Wan Y, Nakahashi-Oda C, Shibuya A
  • Organizer: 第47回日本免疫学会総会・学術集会
• [Presentation] Involvement of DNAM-1 (CD226) expressed on small peritoneal macrophages in CD4+ T cell priming (2018)
  • Author(s): Vo AV, Takenaka E, Yamashita-Kanemaru Y, Shibuya A, Shibuya K
  • Organizer: 第47回日本免疫学会総会・学術集会
• [Presentation] 腸管microbiomeと喘息 -免疫の最前線からアレルギー疾患を考える- (2018)
  • Author(s): 渋谷 彰
  • Organizer: Scientific Exchange Meeting.
  • Invited
• [Presentation] 活性化受容体DNAM-1は炎症時の制御性T細胞の機能を抑制する (2018)
  • Author(s): 佐藤 和貴、金丸 由美、阿部 史枝、中村 優歩、村田 力斗、伊藤 守、渋谷 彰、渋谷 和子
  • Organizer: 第10回血液・疾患免疫療法学会学術集会
• [Presentation] 腫瘍免疫応答における可溶型CD155の役割 (2018)
  • Author(s): 奥村 元紀、村田 力斗、井口 研子、渋谷 彰、渋谷 和子
  • Organizer: 第10回血液・疾患免疫療法学会学術集会
• [Presentation] Development of molecular target therapy for human acute GVHD in humanized mice (2018)
  • Author(s): Murata R, Okumura G, Abe F, Sato K, Yamashita-Kanemaru Y, Ito M, Shibuya A, Shibuya K
  • Organizer: Tsukuba Global Science Week 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 上皮細菌叢とアレルギー、炎症 (2018)
  • Author(s): 渋谷 彰
  • Organizer: 第25回日本免疫毒性学会学術年会
  • Invited
• [Presentation] 常在細菌叢によるバリア組織の恒常性維持 (2018)
  • Author(s): 渋谷 彰
  • Organizer: 第33回日本乾癬学会学術大会
  • Invited
• [Presentation] 腸内微生物環境とアレルギー性疾患 (2018)
  • Author(s): 渋谷 彰
  • Organizer: 第23回那須ティーチイン
  • Invited
• [Presentation] CD300a による制御性T 細胞の制御メカニズム (2018)
  • Author(s): 中澤 優太、小田 ちぐさ、Kankanam G. S. Udayanga、中村 貴之、三木 春香、 渋谷 彰
  • Organizer: 第83回日本インターフェロン・サイトカイン学会
• [Presentation] Allergin-1 immunoreceptor suppresses house dust mite-induced allergic Th2 responses (2018)
  • Author(s): 田原 聡子、三木 春香、人見 香織、Almeida Mariana、柴垣 翔平、金丸 和正、岩田 佳奈子、柴山 史朗、住田 孝之、渋谷 和子、渋谷 彰
  • Organizer: 第83回日本インターフェロン・サイトカイン学会
• [Presentation] Drug development by targeting immunoreceptors (2018)
  • Author(s): Shibuya A
  • Organizer: 9th Summer Research Program in Tsukuba
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 活性化受容体DNAM-1は炎症時の制御性T細胞の機能を抑制する (2018)
  • Author(s): 佐藤 和貴、金丸（山下）由美、阿部 史枝、中村 優歩、村田 力斗、伊藤 守、渋谷 彰、渋谷 和子
  • Organizer: 第33回自己免疫研究会
• [Presentation] アレルギー・炎症疾患における免疫受容体の役割 (2018)
  • Author(s): 渋谷 彰
  • Organizer: 第67回日本アレルギー学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] Involvement of a new phosphatidylserine receptor, CD300a, in the regulation of Treg cells (2018)
  • Author(s): Nakahashi-Oda C, Nakazawa Y, Shibuya A.
  • Organizer: Australia-Japan Meeting on Cell Death
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 免疫学研究室ホームページ
  • URL: http://immuno-tsukuba.com/index.html
• [Remarks] TRIOS
  • URL: http://trios.tsukuba.ac.jp/researcher/0000001643
• [Remarks] つくばリポジトリ
  • URL: https://tsukuba.repo.nii.ac.jp/index.php?action=pages_view_main&active_action=repository_view_main_item_snippet&index_id=543&pn=1&count=20&order=7&lang=japanese&page_id=13&block_id=83
• [Patent(Industrial Property Rights)] アレルギー疾患を処置することに用いるための組成物 (2019)
  • Inventor(s): 渋谷 彰、金丸 和正
  • Industrial Property Rights Holder: 渋谷 彰、金丸 和正
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2019