Regulation of immune responses by lipids toward prevention of allergic diseases

• Project Area: Preventive medicine through inflammation cellular sociology
• Project/Area Number: 18H05025
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 村上 誠 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (60276607)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥8,060,000 (Direct Cost: ¥6,200,000、Indirect Cost: ¥1,860,000); Fiscal Year 2019: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2018: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
• Keywords: アレルギー / 脂質 / アトピー性皮膚炎 / マスト細胞 / リピドミクス

Outline of Annual Research Achievements

1. 表皮バリアを統制する新規脂質経路
PLA2関連分子群の欠損マウスを駆使し、経皮水分蒸散量の増加を指標に表現型スクリーニングを行った結果、皮膚バリアが恒常的に乱れている系統として分泌性PLA2の一つであるPLA2G3、脂質受容体であるFP（PGF2a受容体）、EP4（PGE2受容体の一つ）の欠損マウスを選別した。PLA2G3欠損マウスの皮膚リピドミクスの結果、PLA2G3はFP、EP4のリガンドであるPGF2a、PGE2の産生に関わることが明らかとなった。培養表皮細胞において、PLA2G3, FP, EP4は細胞分化に伴って発現誘導された。PLA2G3欠損により表皮細胞の増殖分化が乱れ、FP、EP4の各アゴニストを投与することにより正常レベルに回復した。PLA2G3欠損マウスの皮膚に抗原を反復投与するとTh2応答が亢進し、アトピー性皮膚炎の症状が増悪した。以上より、PLA2G3-FP/EP4経路は皮膚の未病から遷延化に関わる脂質経路と言える。
2. マスト細胞微小環境を統制する新規脂質経路
PLA2関連分子群の遺伝子改変マウスを駆使し、マスト細胞依存的なアナフィラキシー応答が変容する三種類の系統を新たに選別した。リゾリン脂質メディエーターLPAの受容体の一つであるLPA1の欠損マウスではマスト細胞の成熟が不全となり、アレルギー応答が軽減した。機能未知のオーファン酵素であるPLA2G12の欠損マウスは、マスト細胞の成熟は正常であったが、抗原刺激による活性化が低減した。また、PLA2G2Aは小腸パネート細胞に限局発現しており、皮膚や免疫細胞には殆ど検出されないにもかかわらず、PLA2G2A欠損マウスでは皮膚アレルギー応答が変化することを見出した。本マウスでは腸内細菌叢が変化していたことから、腸内細菌叢の変容が二次的にマスト細胞に影響を及ぼしていることを想定している。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Yeungnam University(韓国)
• [Journal Article] Parkinson's disease-associated iPLA2-VIA/PLA2G6 regulates neuronal functions and α-synuclein stability through membrane remodeling. (2019)
  • Author(s): Mori A, Hatano T, Inoshita T, Shiba-Fukushima K, Koinuma T, Meng H, Kubo SI, Spratt S, Cui C, Yamashita C, Miki Y, Yamamoto K, Hirabayashi T, Murakami M, Takahashi Y, Shindou H, Nonaka T, Hasegawa M, Okuzumi A, Imai Y, Hattori N.
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A. Volume: 116(41) Issue: 41 Pages: 20689-20699
  • DOI: 10.1073/pnas.1902958116
  • NAID: 120007132272
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 脂質メディエーターとイムノメタボリズム (2019)
  • Author(s): 佐藤弘泰、村上誠
  • Journal Title: The Lipid Volume: 30 Pages: 61-71
• [Journal Article] 脂質メディエーターが繋ぐ臓器連関と動的恒常性 (2019)
  • Author(s): 村上誠
  • Journal Title: 実験医学 Volume: 37 Pages: 149-155
• [Journal Article] 脂質メディエーターとアレルギー (2019)
  • Author(s): 武富芳隆、村上誠
  • Journal Title: 実験医学 Volume: 37 Pages: 88-95
• [Journal Article] ホスホリパーゼA2 による代謝と疾患の制御 (2019)
  • Author(s): 村上誠
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 269 Pages: 1024-1028
• [Journal Article] リピドミクスから見えてきた酸化脂肪酸によるマスト細胞の制御機構 (2019)
  • Author(s): 嶋中雄太、村上誠
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 270 Pages: 401-407
• [Journal Article] Novel functions of Phospholipase A2s: Overview. (2019)
  • Author(s): Murakami M.
  • Journal Title: Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol?Lipids. Volume: 1864 Issue: 6 Pages: 763-765
  • DOI: 10.1016/j.bbalip.2019.02.005
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Group IID, IIE, IIF and III secreted phospholipase A2s. (2019)
  • Author(s): Murakami M, Miki Y, Sato H, Murase R, Taketomi Y, Yamamoto K.
  • Journal Title: Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. Volume: 1864 Issue: 6 Pages: 803-818
  • DOI: 10.1016/j.bbalip.2018.08.014
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The role of PNPLA1 in ω-O-acylceramide synthesis and skin barrier function (2019)
  • Author(s): Hirabayashi Tetsuya、Murakami Makoto、Kihara Akio
  • Journal Title: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids Volume: 1864 Issue: 6 Pages: 869-879
  • DOI: 10.1016/j.bbalip.2018.09.010
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The orphan nuclear receptor NR4A1 promotes FcepsilonRI-stimulated mast cell activation and anaphylaxis by counteracting the inhibitory LKB1/AMPK axis. (2018)
  • Author(s): Jin F, Li X. Deng Y, Timilshina M. Huang B, Kim DY, Chang JH, Ichinose H, Baek SH, Murakami M, Lee YJ, Chang HW
  • Journal Title: Allergy Volume: 74 Issue: 6 Pages: 1145-1156
  • DOI: 10.1111/all.13702
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Phospholipase A2 in skin biology: New insights from gene-manipulatied mice and lipidomics (2018)
  • Author(s): Murakami M, Yamamoto K, Taketomi Y
  • Journal Title: Inflamm Regen Volume: 38 Issue: 1 Pages: 31-40
  • DOI: 10.1186/s41232-018-0089-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] ホスホリパーゼA2ファミリーによるリポクオリティ制御 (2018)
  • Author(s): 村上誠，佐藤弘泰，武富芳隆，平林哲也
  • Journal Title: 実験医学 Volume: 36 Pages: 803-818
• [Journal Article] 脂質による皮膚バリア形成と疾患制御 (2018)
  • Author(s): 村上誠，木原章雄
  • Journal Title: 実験医学 Volume: 36 Pages: 1730-1737
• [Journal Article] 脂質によるマスト細胞の制御とアレルギー (2018)
  • Author(s): 村上誠，武富芳隆
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 265 Pages: 773-778
• [Journal Article] ホスホリパーゼA2ファミリーの多様性と生命応答における役割 (2018)
  • Author(s): 村上誠
  • Journal Title: 生化学 Volume: 90 Pages: 348-360
• [Journal Article] sPLA2と炎症・免疫 (2018)
  • Author(s): 村上誠
  • Journal Title: 炎症と免疫 Volume: 26 Pages: 362-367
• [Journal Article] ホスホリパーゼA2群による免疫制御 (2018)
  • Author(s): 村上誠
  • Journal Title: 臨床免疫・アレルギー科 Volume: 70 Pages: 193-199
• [Presentation] 脂質とアレルギー疾患 (2019)
  • Author(s): 村上誠
  • Organizer: 第68回日本アレルギー学会
  • Invited
• [Presentation] LipoQuality regulation by the phospholipase A2 family (2019)
  • Author(s): Murakami M
  • Organizer: The 2nd International Conference on Lipoquality
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] IIF型分泌性ホスホリパーゼA2/リゾプラズマローゲン経路は表皮肥厚性疾患の新規創薬ターゲットである (2019)
  • Author(s): 山本圭, 箱井春香, 三木寿美, 村上誠
  • Organizer: 第61回日本脂質生化学会
• [Presentation] PLA2分子群と皮膚疾患 (2019)
  • Author(s): 村上誠
  • Organizer: 第61回日本脂質生化学会
  • Invited
• [Presentation] PLA2と炎症・再生 (2019)
  • Author(s): 村上誠
  • Organizer: 第40回日本炎症・再生医学会
  • Invited
• [Presentation] PLA2分子ファミリーによるリポクオリティ調節と疾患制御 (2019)
  • Author(s): 村上誠
  • Organizer: 第17回レドックス・ライフイノベーションシンポジウム
  • Invited
• [Presentation] Phospholipid metabolism and lipid mediators in health and diseases (2019)
  • Author(s): Murakami M
  • Organizer: Asia Pacific Society for Biology and Medical Sciences (APSBMS) 2019 Annual Meeting
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] ホスホリパーゼA2を起点としたリゾリン脂質経路とアレルギー (2019)
  • Author(s): 武富芳隆, 村上誠
  • Organizer: 第91回日本生化学会
  • Invited
• [Presentation] アレルギーの予防を志向した脂質鑑賞整備に基づく炎症細胞社会の統制機序の解明 (2019)
  • Author(s): 村上誠
  • Organizer: 新学術領域研究「予防を科学する炎症細胞社会学」公開シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 白色脂肪細胞のベージュ化に関わるThermogenic sPLA2の同定 (2018)
  • Author(s): 佐藤弘泰, 武富芳隆, 三木寿美, 村上誠
  • Organizer: 第60回日本脂質生化学会
• [Presentation] III型分泌性ホスホリパーゼA2は動脈硬化の新規増悪因子である (2018)
  • Author(s): 武富芳隆, 佐藤弘泰, 宮崎拓郎, 三木寿美, 山崎文義, 瀬藤光利, 村上誠
  • Organizer: 第60回日本脂質生化学会
• [Presentation] Lipoquality control by the phospholipase A2 family in the skin (2018)
  • Author(s): Murakami M.
  • Organizer: Tokyo 2018 Cell and Developmental Biology Meeting
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] リン脂質代謝酵素による炎症・再生の制御 (2018)
  • Author(s): 村上誠
  • Organizer: 第39回日本炎症・再生医学会
  • Invited
• [Presentation] 脂質によるアレルギー制御の新機軸 (2018)
  • Author(s): 村上誠
  • Organizer: アレルギー・好酸球研究会2018
  • Invited
• [Presentation] ホスホリパーゼA2ファミリーによる健康と疾病の制御 (2018)
  • Author(s): 武富芳隆, 村上誠
  • Organizer: 第90回日本生化学会
  • Invited
• [Presentation] 生命応答における脂質の新機能：リン脂質代謝酵素群の網羅的ノックアウトからわかったこと (2018)
  • Author(s): 村上誠
  • Organizer: 千里ライフサイエンスセミナー
  • Invited
• [Presentation] 脂質代謝とアレルギー疾患 (2018)
  • Author(s): 村上誠
  • Organizer: 第５回総合アレルギー講習会
  • Invited
• [Remarks] 東京大学大学院医学系研究科健康環境医工学部門ホームページ
  • URL: http://lmmhs.m.u-tokyo.ac.jp/home_j.html
• [Remarks] 東京大学大学院医学系研究科 疾患生命工学センター健康環境医工学部門
  • URL: https://lmmhs.m.u-tokyo.ac.jp
• [Patent(Industrial Property Rights)] 慢性特発性蕁麻疹の重症度マーカー、及びその使用 (2019)
  • Inventor(s): 日本大学、東京大学
  • Industrial Property Rights Holder: 日本大学、東京大学
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2019-101289
  • Filing Date: 2019