代謝―エピゲノムのクロストークによる慢性アレルギー性炎症の細胞社会形成

• Project Area: Preventive medicine through inflammation cellular sociology
• Project/Area Number: 18H05036
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Ehime University
• Principal Investigator: 山下 政克 愛媛大学, 医学系研究科, 教授 (00311605)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥8,060,000 (Direct Cost: ¥6,200,000、Indirect Cost: ¥1,860,000); Fiscal Year 2019: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2018: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
• Keywords: Bach2 / Th2 / ACOS / IL-33 / IL-7 / 解糖系 / PD-1 / 代謝 / エピゲノム / Pparγ

Outline of Annual Research Achievements

T細胞特異的Bach2欠損（Bach2-floxed x CD4-Cre: Bach2 KO）マウス、T細胞特異的Bach2トランスジェニック（Rosa-flox-stop cassette-flox x CD4 Cre: Bach2 Tg）マウスを用いて、喘息-慢性閉塞性肺疾患オーバーラップ症候群（ACOS）の発症と深く関わっていることが予想されている抗原非依存的Th2免疫応答の分子機構について解析を行った。その結果、Th2細胞においてBach2はIL-7受容体（IL-7R）の発現調節を介して、抗原非依存的なTh2型免疫応答を制御していることが明らかとなった。IL-7刺激によって誘導される抗原非依存的Th2細胞の特徴であるIL-33受容体（IL-33R）とPparγの発現誘導、Th2サイトカイン遺伝子座のヒストンアセチル化の亢進はいずれも解糖系阻害剤である2-deoxyglucose や解糖系酵素のphosphoglycerate mutase 1の欠損によって抑制された。このことから、IL-7Rシグナルは解糖系活性化を介して抗原非依存的Th2細胞応答を制御していると考えられた。
今年度、新たにACOS様病態を発症したBach2 KO肺CD4 T細胞では、免疫チェックポイント分子である抑制生受容体PD-1が高発現していることが確認された。さらに、ACOS様病態を発症したBach2 KOマウスの肺では、PD-L2が有意に高いことが分かった。肺胞マクロファージでは、PD-L1の発現が高いことが報告されている。現在、Bach2 KOマウスで誘導されるACOS様病態におけるPD-1/PD-L1, PD-L2の役割について解析を進めている。また、Bach2 KOマウスの肺で認められるPD-1陽性IL-33陽性 CD69陽性CD4 T細胞の遺伝子発現様式についても解析を開始している。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Indiana University, Indianapolis(米国)
• [Journal Article] Pyrrothiogatain acts as an inhibitor of GATA family proteins and inhibits Th2 cell differentiation in vitro (2019)
  • Author(s): Nomura Shunsuke、Takahashi Hirotaka、Suzuki Junpei、Kuwahara Makoto、Yamashita Masakatsu、Sawasaki Tatsuya
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 9 Issue: 1 Pages: 17335-17335
  • DOI: 10.1038/s41598-019-53856-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] BATF-Interacting Proteins Dictate Specificity in Th Subset Activity (2019)
  • Author(s): Fu Yongyao、Koh Byunghee、Kuwahara Makoto、Ulrich Benjamin J.、Kharwadkar Rakshin、Yamashita Masakatsu、Kaplan Mark H.
  • Journal Title: The Journal of Immunology Volume: 203 Issue: 7 Pages: 1989-1998
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1900128
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Variants in the BACH2 and CLEC16A gene might be associated with susceptibility to insulin‐triggered type1 diabetes (2019)
  • Author(s): Onuma Hiroshi、Kawamura Ryoichi、Tabara Yasuharu、Yamashita Masakatsu、Ohashi Jun、Kawasaki Eiji、Imagawa Akihisa、Yamada Yuya、Chujo Daisuke、Takahashi Kenji、Suehiro Tadashi、Takata Yasunori、Osawa Haruhiko、Makino Hideichi
  • Journal Title: Journal of Diabetes Investigation Volume: 10 Issue: 6 Pages: 1447-1453
  • DOI: 10.1111/jdi.13057
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The critical role of Bach2 in regulating type-2 chronic airway inflammation (2018)
  • Author(s): Yamashita Masakatsu、Kuwahara Makoto
  • Journal Title: International Immunology Volume: - Issue: 9 Pages: 397-402
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy020
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] The critical role of Bach2 in preventing antigen-independent innate-type TH2 response. (2019)
  • Author(s): Kuwahara Makoto, Konishi Amane, Kurosaki Tomohiro, Yorozuya Toshihiro, Yamashita Masakatsu.
  • Organizer: 第42回日本免疫学会学術集会
• [Presentation] Inactivation of glutaminase 1 (Gls1) in T cell represses Th17-dependent immune response. (2019)
  • Author(s): Nomura Shunsuke, Kuwahara Makoto, Sawasaki Tatsuya, Yamashita Masakatsu.
  • Organizer: 第42回日本免疫学会学術集会
• [Presentation] The transcriptional repressor Bach2 controls antigen-independent Th2 cell response. (2019)
  • Author(s): Kuwahara Makoto, Yamashita Masakatsu.
  • Organizer: World Congress on Inflammation
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Inactivation of glutaminase 1 (Gls1) represses Th17 cell differentiation and Th17-dependent immune response. (2019)
  • Author(s): Nomura Shunsuke, Kuwahara Makoto, Sawasaki Tatsuya, Yamashita Masakatsu.
  • Organizer: World Congress on Inflammation
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The critical role of Bach2 in regulating antigen-independent Th2 responses (2018)
  • Author(s): KUWAHARA Makoto, KUROSAKI Tomohiro, YAMASHITA Masakatsu
  • Organizer: 2018 日本免疫学会総会・学術集会
• [Presentation] The transcriptional repressor Bach2 controls pathogenic Th2 differentiation via two distinct pathways (2018)
  • Author(s): Makoto Kuwahara, Masakatsu Yamashita
  • Organizer: 2018 日本アレルギー学会学術集会
• [Remarks] 愛媛大学大学院医学系研究科 免疫学・感染防御学
  • URL: https://www.m.ehime-u.ac.jp/school/immunology/
• [Remarks] 愛媛大学大学院医学系研究科 免疫学・感染防御学講座
  • URL: https://www.m.ehime-u.ac.jp/school/immunology/