炎症細胞社会に焦点を当てた閉経後NASH肝癌の発症機構の解明と予防戦略の開発

• Project Area: Preventive medicine through inflammation cellular sociology
• Project/Area Number: 18H05039
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 小川 佳宏 九州大学, 医学研究院, 教授 (70291424)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥8,060,000 (Direct Cost: ¥6,200,000、Indirect Cost: ¥1,860,000); Fiscal Year 2019: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2018: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
• Keywords: NASH肝癌 / 卵巣摘出 / マクロファージ / 一細胞遺伝子発現解析 / 卵巣摘除 / エストロゲン

Outline of Annual Research Achievements

NASHの病態進展における炎症細胞の病態生理的意義を明らかにするために、通常食（SD: standard diet）あるいは高カロリー食（WD: western diet）を20週間負荷した野生型マウスとMC4R欠損マウスの肝臓より非実質細胞を採取し、一細胞遺伝子発現解析を行った。tSNE法によるクラスター解析では、通常食飼育野生型マウス（WT/SD）、高カロリー食負荷野生型マウス（WT/WD）、通常食飼育MC4R欠損マウス（MC/SD）、高脂肪食負MC4R欠損マウス（MC/WD）より抽出した非実質細胞において遺伝子発現に著しい変化が認められた。このうちマクロファージと考えられる細胞集団を抽出し、アルブミンを高発現する細胞を除去した上で再クラスター解析を行った。MC/WD群ではWT/WD群と比較してhCLSを構成すると考えられるF4/80, CD11c陽性細胞数には大きな変化はなかったが、M2様常在性マクロファージの減少と新規細胞分画の出現を認めた。トラジェクトリー解析により、Ly6c陽性浸潤性マクロファージからM1様あるいはM2様常在性マクロファージを経て本細胞分画に至る細胞系譜が確認された。本分画の細胞ではOsteopontinやClusterinの発現亢進が認められ、MC/WD 群における慢性炎症と線維化に関与している可能性が考えられた。
卵巣摘除後（閉経後に相当）の雌性MC4RKOマウスの高脂肪食負荷により、閉経後NASHマウスを作製した。閉経後NASHマウスでは非卵巣摘除マウスと比較して、肝臓における脂肪沈着と肝線維化が高度であり、hCLSの形成が増加していた。マクロファージを含む炎症細胞浸潤がより高度であり、特に浸潤性マクロファージが増加していた。常在性マクロファージではCCL8の発現が亢進していた。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Dipeptidyl peptidase-4 inhibition prevents nonalcoholic steatohepatitis?associated liver fibrosis and tumor development in mice independently of its anti-diabetic effects (2020)
  • Author(s): Kawakubo M, Tanaka M, Ochi K, Watanabe A, Saka-Tanaka M, Kanamori Y, Yoshioka N, Yamashita S, Goto M, Itoh M, Shirakawa I, Kanai S, Suzuki H, Sawada M, Ito A, Ishigami M, Fujishiro M, Arima H, Ogawa Y, Suganami T
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 10 Issue: 1 Pages: 983-983
  • DOI: 10.1038/s41598-020-57935-6
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Upregulation of cancer-associated gene expression in activated fibroblasts in a mouse model of non-alcoholic steatohepatitis (2019)
  • Author(s): Asakawa M, Itoh M, Suganami T, Sakai T, Kanai S, Shirakawa I, Yuan X, Hatayama T, Shimada S, Akiyama Y, Fujiu K, Inagaki Y, Manabe I, Yamaoka S, Yamada T, Tanaka S, Ogawa Y.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 9 Issue: 1 Pages: 19601-19601
  • DOI: 10.1038/s41598-019-56039-0
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Recombinant human soluble thrombomodulin ameliorates acetaminophen-induced liver toxicity in mice (2019)
  • Author(s): A. Kuwano, M. Kohjima, H. Suzuki, A. Yamasaki, T. Ohashi, K. Imoto, M. Kurokawa, Y. Morita, M. Kato, and Y. Ogawa
  • Journal Title: Experimental and Therapeutic Medicine Volume: 18 Pages: 1323-1330
  • DOI: 10.3892/etm.2019.7665
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Clinical Features of Liver Injury Induced by Immune Checkpoint Inhibitors in Japanese Patients (2019)
  • Author(s): Imoto Koji、Kohjima Motoyuki、Hioki Tomonobu、Kurashige Tomoyuki、Kurokawa Miho、Tashiro Shigeki、Suzuki Hideo、Kuwano Akifumi、Tanaka Masatake、Okada Seiji、Kato Masaki、Ogawa Yoshihiro
  • Journal Title: Canadian Journal of Gastroenterology and Hepatology Volume: 2019 Pages: 1-12
  • DOI: 10.1155/2019/6391712
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] NAFLD/NASH～診断・治療の最新動向～ (2019)
  • Author(s): 国府島庸之、伊藤美智子、小川佳宏
  • Journal Title: 日本臨床 Volume: 77 Pages: 799-805
• [Journal Article] Effects of high fructose intake on liver injury progression in high fat diet induced fatty liver disease in ovariectomized female mice (2018)
  • Author(s): Ohashi Tomoko、Kato Masaki、Yamasaki Akihiro、Kuwano Akifumi、Suzuki Hideo、Kohjima Motoyuki、Ogawa Yoshihiro
  • Journal Title: Food and Chemical Toxicology Volume: 118 Pages: 190-197
  • DOI: 10.1016/j.fct.2018.05.006
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 生活習慣病における組織線維化 (2020)
  • Author(s): 小川佳宏
  • Organizer: 千里ライフサイエンスセミナー「線維症をもたらす炎症細胞社会」
  • Invited
• [Presentation] 私の研究史 (2019)
  • Author(s): 小川佳宏
  • Organizer: 第37回内分泌代謝サマーセミナー（日本内分泌学会）
  • Invited
• [Presentation] SGLT2阻害薬の多面的作用：肝臓代謝とNAFLDに焦点を当てて (2019)
  • Author(s): 小川佳宏
  • Organizer: 第92回日本内分泌学会
  • Invited
• [Presentation] The effects of menopause and fructose intake on NAFLD/NASH development (2019)
  • Author(s): H. Suzuki, M. Kohjima, K. Imoto, M. Kurokawa, S. Tashiro, A. Kuwano, M. Tanaka, M. Kato, and Y. Oawa
  • Organizer: AASLD Liver Meeting 2019 (Boston 2019.11.8-11.12)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] New biochemical parameter using serum alanine aminotransferase and lactate dehydrogenase level of hepatic hyper-coagulation and hypoxia in acute liver injury (2019)
  • Author(s): A. Kuwano, M. Kohjima, S. Tashiro, H. Suzuki, M. Tanaka, M. Kato, and Y. Ogawa
  • Organizer: AASLD Liver Meeting 2019 (Boston 2019.11.8-11.12)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Microcirculatory disturbance in acute liver injury (2019)
  • Author(s): M. Kohjima, H. Suzuki, A. Kuwano, M. Kurokawa, K. Imoto, S. Tashiro, M. Tanaka, M. Kato, and Y. Ogawa
  • Organizer: 1st International Symposium on Inflammation Cellular Sociology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 閉経後女性における脂肪肝発症のメカニズムの解析とその臨床的特徴の検討 (2019)
  • Author(s): 鈴木秀生、倉重智之、正月泰士、井本効志、黒川美穂、田代茂樹、桒野哲史、田中正剛、国府島庸之、加藤正樹、小川佳宏
  • Organizer: 第55回日本肝臓学会総会（京王プラザホテル 2019.5.30-31）
• [Presentation] NAFLDにおけるSteatosis, Inflammation, Ballooning, Mallory-Denk body, Fibrosisの各因子と関連する臨床的特徴と遺伝子発現変化 (2019)
  • Author(s): 国府島庸之、田代茂樹、鈴木秀生、桒野哲史、倉重智之、井本効志、正月泰士、田中正剛、加藤正樹、小川佳宏
  • Organizer: 第55回日本肝臓学会総会（京王プラザホテル 2019.5.30-31）
• [Presentation] APAP肝障害マウスモデルにおけるpirfenidoneによる肝障害抑制効果の検討 (2019)
  • Author(s): 田代茂樹、倉重智之、正月泰士、井本効志、鈴木秀生、桒野哲史、田中正剛、国府島庸之、加藤正樹、小川佳宏
  • Organizer: 第55回日本肝臓学会総会（京王プラザホテル 2019.5.30-31）
• [Presentation] 生活習慣病：内分泌代謝系と炎症免疫系の交差点 (2019)
  • Author(s): 小川佳宏
  • Organizer: 第1回環境医学研究所シンポジウム（名古屋大学）
  • Invited
• [Presentation] 生活習慣病：木を診て森も診よう (2018)
  • Author(s): 小川佳宏
  • Organizer: 第55回日本臨床生理学会総会
  • Invited
• [Presentation] Lifestyle-related diseases viewed through metabolic organ network (2018)
  • Author(s): 小川佳宏
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会年会
  • Invited
• [Presentation] 生活習慣病：木を診て森も診よう！ (2018)
  • Author(s): 小川佳宏
  • Organizer: 内科学の展望（日本内科学会）
  • Invited
• [Remarks] 九州大学大学院医学研究院病態制御内科学（第三内科）
  • URL: http://www.intmed3.med.kyushu-u.ac.jp/
• [Remarks] 九州大学大学院医学研究院病態制御内科学
  • URL: http://www.intmed3.med.kyushu-u.ac.jp/