神経修飾物質による皮質アストロサイトの中長期的な活動観測と機能的意義の解明

• Project Area: Brain information dynamics underlying multi-area interconnectivity and parallel processing
• Project/Area Number: 18H05150
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 平瀬 肇 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, チームリーダー (90392084)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000); Fiscal Year 2019: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2018: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
• Keywords: グリア / シナプス伝達 / イメージング / 大脳新皮質 / アストログリア / 神経細胞 / 神経修飾物質 / アストロサイト

Outline of Annual Research Achievements

前年度に引き続き、神経細胞とアストロサイトのcAMPの動態の観測を可能とするためのノックインマウスの発現の追認を行った。前年度に作製した赤色cAMP蛍光センサーPink Flamindoをテトラサイクリン応用因子(TRE)の下流に組み込んだ遺伝子改変動物の複数ある系統をGlt1-tTA（tTAはテトラサイクリン調節性トランス活性化因子）あるいは、Mlc1-tTAと掛け合わせて二光子顕微鏡で観察たところ、一つの系統の生体脳で発現が確認できた。また昨年確立したアデノ随伴型ウィルス(AAV)を利用した大脳皮質Pink Flamindoの発現の実験系を用いて、アストロサイトのcAMPが上昇する条件を検討した：NAT-CreマウスにAAV-flex-ChR2を用いて青斑核の神経修飾物質ノルアドレナリン作動性ニューロンにチャンネルロドプシン２を発現させたところ、一過性の軸索の刺激ではcAMPの上昇は検出できず、数秒以上の連続的な軸索刺激が必要であることが見出せた。また、cAMPの動態は、カルシウムと比較すると立ち上がりは遅いものの長く持続した。ストレス環境下において、ノルアドレナリンニューロンの発火率は上昇することを鑑みるとこれは、中長期の範囲で起きるシナプス可塑性（ひいては学習の成立）においてアストロサイトcAMPの上昇が起きる可能性が示唆された。そこで、
恐怖条件学習中のマウスの大脳皮質アストロサイトcAMP変化を観測した。その結果、恐怖条件提示（警告音＋フットショック）の初期２～３回目まで、cAMPの上昇が見出された。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Distinct temporal integration of noradrenaline signaling by astrocytic second messengers during vigilance (2020)
  • Author(s): Oe Yuki、Wang Xiaowen、Patriarchi Tommaso、Konno Ayumu、Ozawa Katsuya、Yahagi Kazuko、Hirai Hirokazu、Tian Lin、McHugh Thomas J.、Hirase Hajime
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 11 Issue: 1 Pages: 471-471
  • DOI: 10.1038/s41467-020-14378-x
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Adrenergic receptor antagonism induces neuroprotection and facilitates recovery from acute ischemic stroke (2019)
  • Author(s): Monai Hiromu、Wang Xiaowen、Yahagi Kazuko、Lou Nanhong、Mestre Humberto、Xu Qiwu、Abe Yoichiro、Yasui Masato、Iwai Youichi、Nedergaard Maiken、Hirase Hajime
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences Volume: 116 Issue: 22 Pages: 11010-11019
  • DOI: 10.1073/pnas.1817347116
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) Induces Adrenergic Receptor-Dependent Microglial Morphological Changes in Mice (2019)
  • Author(s): Mishima Tsuneko、Nagai Terumi、Yahagi Kazuko、Akther Sonam、Oe Yuki、Monai Hiromu、Kohsaka Shinichi、Hirase Hajime
  • Journal Title: eneuro Volume: 6 Issue: 5 Pages: 0214-0214
  • DOI: 10.1523/eneuro.0204-19.2019
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Glycogen distribution in mouse hippocampus (2019)
  • Author(s): Hirase Hajime、Akther Sonam、Wang Xiaowen、Oe Yuki
  • Journal Title: Journal of Neuroscience Research Volume: 印刷中 Issue: 8 Pages: 923-932
  • DOI: 10.1002/jnr.24386
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pioglitazone reversed the fructose-programmed astrocytic glycolysis and oxidative phosphorylation of female rat offspring (2019)
  • Author(s): Wu Chih-Wei、Hung Chun-Ying、Hirase Hajime、Tain You-Lin、Lee Wei-Chia、Chan Julie Y. H.、Fu Mu-Hui、Chen Lee-Wei、Liu Wen-Chung、Liang Chih-Kuang、Ho Ying-Hao、Kung Yu Chih、Leu Steve、Wu Kay L. H.
  • Journal Title: American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism Volume: 316 Issue: 4 Pages: E622-E634
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00408.2018
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Aquaporin-4-dependent glymphatic solute transport in the rodent brain (2018)
  • Author(s): H. Mestre*, LM. Hablitz*, ALB. Xavier*, W. Feng*, W. Zou*, T. Pu*, H. Monai*, G. Murlidharan*, RM. Castellanos Rivera*, MJ. Simon*, MM. Pike*, V. Pla*, T. Du*, BT. Kress*, X. Wang, BA. Plog, AS. Thrane, I. Lundgaard, Y. Abe, M. Yasui, JH. Thomas, M. Xiao, H. Hirase, A. Asokan, JJ. Iliff, M. Nedergaard
  • Journal Title: eLife Volume: 7
  • DOI: 10.7554/elife.40070
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Heterogeneity of astrocytes in glycogen distribution and calcium dynamics (2019)
  • Author(s): 平瀬 肇
  • Organizer: 第42回日本神経科学年会Neuro2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Astrocytic GPCR Activation in Behaving and Stroke Mice (2019)
  • Author(s): 平瀬 肇
  • Organizer: Gordon Conference on Glial Biology: Functional Interactions Among Glia and Neurons
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Adrenergic receptor antagonism provides neuroprotection and facilitates rfecovery from cortical spreading depression/depolarization (2018)
  • Author(s): 平瀬 肇
  • Organizer: 第23回グリア研究会
  • Invited
• [Remarks] 心理状態に応じて変化するグリア細胞の活性化様式を発見
  • URL: https://www.riken.jp/press/2020/20200204_1/index.html
• [Remarks] クリアランスによる脳卒中後の損傷拡大の抑制
  • URL: https://www.riken.jp/press/2019/20190520_3/index.html