神経回路の動的変化を司るシナプスオーガナイザー複合体のスクラップ＆ビルド調節原理

• Project Area: Dynamic regulation of brain function by Scrap & Build system
• Project/Area Number: 19H04744
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: University of Toyama
• Principal Investigator: 吉田 知之 富山大学, 学術研究部医学系, 准教授 (90372367)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥9,620,000 (Direct Cost: ¥7,400,000、Indirect Cost: ¥2,220,000); Fiscal Year 2020: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2019: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
• Keywords: シナプス形成 / シナプスオーガナイザー / シナプス / 神経回路 / 細胞接着分子

Outline of Research at the Start

ニューレキシン(Nrxn)と2A型受容体チロシン脱リン酸化酵素 (LAR, PTPσ, PTPδ)は主要なシナプス前部オーガナイザーであり、シナプス後膜上のシナプス後部オーガナイザーとの間に特定の組み合わせでシナプスオーガナイザーコア複合体を形成することによってシナプスの分化誘導およびシナプス特性の決定を担う。本研究では、これらのシナプスオーガナイザーのコア複合体に働きかけて、複合体のスクラップ＆ビルド調節を担うスクラップ因子およびビルド因子を探索、同定する。また、スクラップ因子およびビルド因子の機能解析を通して、シナプスオーガナイザー複合体のスクラップ&ビルド調節機構を明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

脳の発達と機能発現はシナプスの形成と除去を伴う神経回路の動的変化によって支えられている。本研究ではシナプスの形成と除去を担うシナプスオーガナイザー複合体のスクラップ＆ビルド調節原理とその生理的意義の解明を目指した。シナプス誘導時のシナプスオーガナイザー複合体の構成因子を網羅的に探索するインターラクトーム解析法を開発し、シナプスオーガナイザーのコア複合体に付属する様々なタンパク質を同定した。これらの付属タンパク質の機能解析から、シナプスオーガナイザーのコア複合体の形成を促進する活性を持つ液性因子や、抑制する活性を持つ液性因子が含まれることが明らかになった。すなわち、これらの液性因子の働きによってシナプスオーガナイザー複合体のスクラップ＆ビルド調節が担われうことが示唆された。一方、コア複合体を形成する複数のシナプスオーガナイザー間に競合関係があることを見出した。例えば、シナプス前部のNeurexin (NRXN) と受容体チロシン脱リン酸化酵素PTPRDは共にシナプス後部のNeuroligin 3 (NLGN3) に対して競合的に結合する。実際の脳内において、NRXN-NLGN3複合体が増加するとPTPRD-NLGN3複合体が壊され、NRXN-NLGN3複合体が減少するとPTPRD-NLGN3複合体が形成されること見出した。それぞれの複合体の結晶構造比較とゲノム編集技術を用いて、NRXN-NLGN3複合体の形成を選択的に障害したマウスを作出したところ、このマウスは社会性行動の増加を示した。一方、PTPRD-NLGN3複合体の形成を選択的に障害したマウスでは社会性行動が減少した。このことから、NLGN3を含むシナプスオーガナイザー複合体のスクラップ＆ビルド調節が社会性発達に重要な役割を持つことが明らかになった。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Canonical versus non-canonical transsynaptic signaling of neuroligin 3 tunes development of sociality in mice (2021)
  • Author(s): Yoshida T, Yamagata A, Imai A, Kim J, Izumi H, Nakashima S, Shiroshima T, Maeda A, Iwasawa-Okamoto S, Azechi K, Osaka F, Saitoh T, Maenaka K, Shimada T, Fukata Y, Fukata M, Matsumoto J, Nishijo H, Takao K, Tanaka S, Okabe S, Tabuchi K, Uemura T, Mishina M, Mori H & Fukai S
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 12(1) Issue: 1 Pages: 1848-1848
  • DOI: 10.1038/s41467-021-22059-6
  • NAID: 120006996978
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Functional characterization of rare NRXN1 variants identified in autism spectrum disorders and schizophrenia (2020)
  • Author(s): Ishizuka Kanako、Yoshida Tomoyuki、Kawabata Takeshi、Imai Ayako、Mori Hisashi、Kimura Hiroki、Inada Toshiya、Okahisa Yuko、Egawa Jun、Usami Masahide、Kushima Itaru、Morikawa Mako、Okada Takashi、Ikeda Masashi、Branko Aleksic、Mori Daisuke、Someya Toshiyuki、Iwata Nakao、Ozaki Norio
  • Journal Title: Journal of Neurodevelopmental Disorders Volume: 12 Issue: 1 Pages: 25-25
  • DOI: 10.1186/s11689-020-09325-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Characteristics of internalization of NMDA-type GluRs with antibodies to GluN1 and GluN2B (2020)
  • Author(s): Yukitoshi Takahashi, Shigeko Nishimura, Emiko Takao, Risa Kasai, Kaoru Enokida, Kuniko Ida, Masataka Fukuoka, Takayoshi Koike, Hiroo Omatsu, Tokito Yamaguchi, Shiho Takano, Tomoyuki Yoshida, Hisashi Mori
  • Journal Title: Journal of Neuroimmunology Volume: 349 Pages: 577427-577427
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2020.577427
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Roles of type IIa receptor protein tyrosine phosphatases as synaptic organizers (2020)
  • Author(s): Shuya Fukai, Tomoyuki Yoshida
  • Journal Title: FEBS Journal Volume: - Issue: 24 Pages: 6913-6926
  • DOI: 10.1111/febs.15666
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] TBX5 R264K acts as a modifier to develop dilated cardiomyopathy in mice independently of T-box pathway (2020)
  • Author(s): Miyao N., Hata Y., Izumi H., Nagaoka R., Oku Y., Takasaki I., Ishikawa T., Takarada S., Okabe M., Nakaoka H., Ibuki K., Ozawa S., Yoshida T., Hasegawa H., Makita N., Nishida N., Mori H., Ichida F., Hirono K.
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 15 Issue: 4 Pages: 0227393-0227393
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0227393
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Structural insights into selective interaction between type IIa receptor protein tyrosine phosphatases and Liprin-α (2020)
  • Author(s): Wakita Maiko、Yamagata Atsushi、Shiroshima Tomoko、Izumi Hironori、Maeda Asami、Sendo Mizuki、Imai Ayako、Kubota Keiko、Goto-Ito Sakurako、Sato Yusuke、Mori Hisashi、Yoshida Tomoyuki、Fukai Shuya
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 11 Issue: 1 Pages: 649-649
  • DOI: 10.1038/s41467-020-14516-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Roles of collagen XXV and its putative receptors PTP s/d in intramuscular motor innervation and congenital cranial dysinnervation disorder (2019)
  • Author(s): Haruka Munezane, Hiroaki Oizumi, Tomoko Wakabayashi, Shu Nishio, Tomoko Hirasawa, Takashi Sato, Akihiro Harada, Tomoyuki Yoshida, Takahiro Eguchi, Yuji Yamanashi, Tadafumi Hashimoto, Takeshi Iwatsubo
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 29 Issue: 13 Pages: 4362-4376
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.11.112
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] マイクロエクソンの取捨選択調節が作り出す脳神経回路の設計図 (2020)
  • Author(s): 吉田 知之
  • Organizer: 第7回先進イメージング医学研究会・学術集会
  • Invited
• [Presentation] グルホシネートばく露に伴う中枢神経系への影響評価 (2020)
  • Author(s): 和泉 宏謙, 出村 舞奈, 今井 彩子, 吉田 知之, 小川 良平, 森 寿
  • Organizer: 第93回日本薬理学会年会
• [Presentation] 微小電極とニューロンの分子特異的な接合にむけて (2020)
  • Author(s): 金 三英, Hamid Sm. Ahasanul, 今康 身依子, 吉田 知之, 筒井 秀和
  • Organizer: 第97回日本生理学会大会
• [Presentation] 大脳皮質神経細胞の電気刺激によるPtpd遺伝子の微小エクソン選択調節 (2020)
  • Author(s): 出村 舞奈, 今井 彩子, 田端 俊英, 森 寿, 吉田 知之
  • Organizer: 日本生化学会北陸支部第38回大会
• [Presentation] Structural basis of selective interaction between Iia RPTP and Liprin (2020)
  • Author(s): Atsushi Yamagata, Tomoyuki Yoshida, Shuya Fukai
  • Organizer: 第43回日本神経科学大会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Microexon splicing of Ptprd gene controls locomotor activity and social behavior (2020)
  • Author(s): Ayako Tabata-Imai, Mizuki Sendo, Hironori Izumi, Keizo Takao, Hisashi Mori, Tomoyuki Yoshida
  • Organizer: 第43回日本神経科学大会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 大脳皮質神経細胞の電気刺激によるPtprd遺伝子微小エクソンの選択的スプライシング調節 (2020)
  • Author(s): 出村 舞奈, 今井 彩子, 田端 俊英, 森 寿, 吉田 知之
  • Organizer: 第67回中部日本生理学会
• [Presentation] D-serineは脊索動物ホヤの変態時に表皮細胞からの細胞外基質の分泌を制御する (2020)
  • Author(s): Krasovec Gabriel, 保住 暁子, 吉田 知之, 濱田 麻友子, 白石 慧, 佐竹 炎, 堀江 健生, 森 寿, 笹倉 靖徳
  • Organizer: 第43回日本分子生物学会
• [Presentation] シナプスオーガナイザーPtprd遺伝子の微小エクソン選択調節の生理的意義 (2019)
  • Author(s): 仙道水月、和泉宏謙、今井彩子、高雄啓三、森寿、吉田知之
  • Organizer: 日本生化学会北陸支部第37回大会
• [Presentation] Distinct roles of canonical and non-canonical synaptogenic signaling of neuroligin 3 (2019)
  • Author(s): Yoshida T,Imai-Tabata A, Yamagata A, Izumi H, Shiroshima T, Kim J, Fukata M, Takao K, Mori H, S.Fukai
  • Organizer: NEURO2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Structural basis of the transsynaptic complex between IIa protein tyrosine phosphatase and postsynaptic organizers (2019)
  • Author(s): Yamagata A, Goto-Ito S, Sato Y, Shiroshima T, Maeda A, Yoshida T, Uemura T, Fukai S.
  • Organizer: NEURO2019
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 富山大学分子神経科学講座ホームページ
  • URL: http://www.med.u-toyama.ac.jp/molneurosci/kousei/pg157.html
• [Remarks] 富山大学大学院生命融合科学教育部ホームページ
  • URL: https://www.ils.u-toyama.ac.jp