Scrap & build of pain networks by astrocytes

• Project Area: Dynamic regulation of brain function by Scrap & Build system
• Project/Area Number: 19H04746
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: University of Yamanashi
• Principal Investigator: 小泉 修一 山梨大学, 大学院総合研究部, 教授 (10280752)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥9,360,000 (Direct Cost: ¥7,200,000、Indirect Cost: ¥2,160,000); Fiscal Year 2020: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2019: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
• Keywords: アストロサイト / ミクログリア / 一次体性感覚野 / シナプス新生 / シナプス刈込み / 神経障害性疼痛 / 疼痛回路 / 大脳皮質 / リモデリング

Outline of Research at the Start

脳神経回路のスクラップ＆ビルドは「臨界期」に集中するが、種々の脳疾患モデルでは成熟脳でも頻繁に認められる。これらには、グリア細胞「アストロサイト」が中心的な役割を果たす。本研究では、アストロサイト依存的な（1）シナプス新生、及び（2）シナプス除去、の分子メカニズムを、それぞれの候補分子をアストロサイト特異的に欠損した動物を用いて明らかにする。さらに、アストロサイトがこれら方向性が180度異なるイベントをどのように使い分けるのか、その（3）スイッチングメカニズム解明にも挑戦する。本研究により、神経回路スクラップ＆ビルドのアストロサイト依存的メカニズムが解明されることが期待される。

Outline of Annual Research Achievements

グリア細胞を介したシナプスのスクラップ＆ビルドが、神経障害性疼痛アロディニアに果たす役割の解明を行った。坐骨神経を結紮（SNL)すると、大脳皮質一次体性感覚野（S1)ではアストロサイトが活性化し、一時的にシナプス再編型となる。このシナプス再編型アストロサイトは、シナプス新生分子thrombospondin-1(TSP1)を産生し、無秩序なシナプス新生を繰り返し、S1ネットワークのスクラップ＆ビルドによる触覚回路と疼痛回路の誤接続により、アロディニアに至る。本年は、このシナプス再編型アストロサイトによる無秩序なシナプス新生メカニズムを解析した。シナプス新生分子TSP1発現を指標にした薬理学的なスクリーニングにより、異常なシナプス新生亢進の責任分子として代謝型グルタミン酸受容体5（mGluR5)を抽出した。そこで、アストロサイト特異的なmGluR5欠損マウス（cKO)を作成し、S1アストロサイトのmGluR5と、シナプス新生、ネットワーク再編、さらにアロディニアとの関連性を明らかにした。SNLにより惹起されるアロディニアは数ヶ月にわたり持続するが、mGluR5の発現亢進は一過性でSNL後1週間に限られていた。この1週間で、S1アストロサイトはCa2+興奮性を亢進させ、TSP1及び複数の神経新生因子を産生し、シナプス新生を高度かつ無秩序に亢進させることで触覚回路と疼痛回路の誤接続を引き起こし、これがアロディニアの原因となっていた。cKOでは、これら一連の疼痛応答のすべてが消失していた。誤接続されたネットワークは、mGluR5がS1アストロサイトから消失した後でも維持され、これがアロディニアが難治性である原因となっていた。以上、アストロサイトは単一分子「mGluR5」のON/OFFによりアダルト神経ネットワークのスクラップ/ビルドを制御していることが明らかとなった。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Potential role of astrocytes and Muller cells in the pathogenesis of glaucoma (2021)
  • Author(s): Shinozaki Y, Koizumi S.
  • Journal Title: J Pharmacol Sci Volume: 155 Issue: 3 Pages: 262-267
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2020.12.009
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Reactive astrocyte nomenclature, definitions, and future directions (2021)
  • Author(s): Escartin C, Koizumi S, Verkhratsky A. et al
  • Journal Title: Nat Neurosci Volume: - Issue: 3 Pages: 312-325
  • DOI: 10.1038/s41593-020-00783-4
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Development of a label-free ATP image sensor for analyzing spatiotemporal patterns of ATP release from biological tissues. (2021)
  • Author(s): Doi H, Parajuli B, Horio T, Shigetomi E, Shinozaki Y, Noda T, Takahashi K, Hattori T, Koizumi S and *Sawada K.
  • Journal Title: Sensors and Actuators: B Volume: -
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Transnasal transplantation of human induced pluripotent stem cell-derived microglia to the brain of immunocompetent mice. (2021)
  • Author(s): #Parajuli B, #Saito H, Shinozaki Y, Shigetomi E, Miwa H, Yoneda S, Omachi S, Asaki T, Takahashi K, Fujita M, Nakashima, K and *Koizumi S.
  • Journal Title: GLIA Volume: -
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Extracellular ATP Augments Antigen-Induced Murine Mast Cell Degranulation and Allergic Responses via P2X4 Receptor Activation (2020)
  • Author(s): Yoshida Kazuki、Ito Masa-aki、Sato Naoko、Obayashi Kosuke、Yamamoto Kimiko、Koizumi Schuichi、Tanaka Satoshi、Furuta Kazuyuki、Matsuoka Isao
  • Journal Title: The Journal of Immunology Volume: 204 Issue: 12 Pages: 3077-3085
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1900954
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] グリア細胞の機能異常による緑内障発症メカニズム (2020)
  • Author(s): 篠崎陽一、小泉修一
  • Journal Title: 日薬理誌 Volume: 155（2） Pages: 87-92
  • NAID: 130007804129
• [Journal Article] グリア性てんかん原生のメカニズム (2020)
  • Author(s): 佐野史和、繁冨英治、小泉修一
  • Journal Title: 脳神経内科 Volume: 93（4） Pages: 441-446
• [Journal Article] Evaluation of M1-microglial activation by neurotoxic metals using optimized organotypic cerebral slice cultures (2019)
  • Author(s): Hoshi T, Toyama T, Shinozaki Y, Koizumi S, Lee JY, Naganuma A, Hwang GW.
  • Journal Title: The Journal of Toxicological Sciences Volume: 44 Issue: 7 Pages: 471-479
  • DOI: 10.2131/jts.44.471
  • NAID: 130007674444
  • ISSN: 0388-1350, 1880-3989
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Hyaluronan synthesis supports glutamate transporter activity (2019)
  • Author(s): Hayashi MK, Nishioka T, Shimizu H, Takahashi K, Kakegawa W, Mikami T, Hirayama Y, Koizumi S, Yoshida S, Yuzaki M, Tammi M, Sekino Y, Kaibuchi K, Shigemoto-Mogami Y, Yasui M, Sato K.
  • Journal Title: Journal of Neurochemistry Volume: 150 Issue: 3 Pages: 249-263
  • DOI: 10.1111/jnc.14791
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Microglial ROCK is essential for chronic methylmercury-induced neurodegeneration. (2019)
  • Author(s): Shinozaki Y, Danjo Y, Koizumi S
  • Journal Title: J Neurochemistry Volume: 151 Issue: 1 Pages: 64-78
  • DOI: 10.1111/jnc.14817
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Intermittent restraint stress induces circadian misalignment in the mouse bladder, leading to nocturia. (2019)
  • Author(s): Ihara T, Nakamura Y, Mitsui T, Tsuchiya S, Kanda M, Kira S, Nakagomi H, Sawada N, Kamiyama M, Shigetomi E, Shinozaki Y, Yoshiyama M, Nakao A, Koizumi S, Takeda M.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 11 Issue: 1 Pages: 10069-10069
  • DOI: 10.1038/s41598-019-46517-w
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Snake venom rhodocytin induces plasma extravasation via toxin-mediated interactions between platelets and mast cells (2019)
  • Author(s): Y. Nakamura, T. Sasaki, C. Mochizuki, K. Ishimaru, S. Koizumi, H. Shinmori, K. Suzuki-Inoue, A. Nakao
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 9 Issue: 1 Pages: 15958-15958
  • DOI: 10.1038/s41598-019-52449-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 脳虚血障害におけるミクログリアVNUTの役割 (2020)
  • Author(s): 平山友里、Le Pham Ngoc Ha、小泉修一、安西尚彦
  • Organizer: 第142回日本薬理学会関東部会学術評議員会
• [Presentation] Loss of astrocytic ABCA1 induces normal tension glaucoma. (2020)
  • Author(s): Shinozaki, Y., Namekata, K., Segawa, T., Ohno, N., Harada, T., Kashiwagi, K., Koizumi, S.
  • Organizer: FENS2020
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] グリア細胞による脳機能の制御 (2020)
  • Author(s): 小泉修一
  • Organizer: 第43回日本神経科学大会
  • Invited
• [Presentation] うつ病分子病態におけるグリア細胞の異常 (2020)
  • Author(s): 小泉修一
  • Organizer: NPBPPP2020合同年会
• [Presentation] 神経障害性疼痛アロディニア誘導のメカニズム (2020)
  • Author(s): 小泉修一
  • Organizer: 第84回日本皮膚科学会東部支部学術大会
  • Invited
• [Presentation] 腹側海馬アストロサイトにおけるGqPCRシグナルがマウス行動に与える影響 (2020)
  • Author(s): 繁冨英治、小泉修一
  • Organizer: 第63回日本神経化学会大会
• [Presentation] P2Y1受容体を介したニューロン-アストロサイト-ミクログリア間情報処理機構 (2020)
  • Author(s): 鈴木秀明、繁冨英治、平山幸歩、佐野史和、田中謙二、尾藤晴彦、小泉修一
  • Organizer: 第63回日本神経化学会大会
• [Presentation] ABCA1欠損は緑内障発症過程早期でのグリオーシスを誘導する (2020)
  • Author(s): 篠崎陽一、行方和彦、柏木賢治、大野伸彦、繁冨英治、原田高幸、小泉修一
  • Organizer: 第63回日本神経化学会大会
• [Presentation] 高血圧性緑内障はP2Y1受容体の機能障害によって誘導される (2020)
  • Author(s): 濱田健太郎、篠崎陽一、行方和彦、大野伸彦、瀬川高弘、原田高幸、柏木賢治、小泉修一
  • Organizer: 第63回日本神経化学会大会
• [Presentation] ミクログリア制御と脳機能 (2020)
  • Author(s): 小泉修一
  • Organizer: 第63回日本神経化学会大会
• [Presentation] アストロサイト性虚血耐性の分子メカニズム解析 (2020)
  • Author(s): 平山友里、小泉修一、安西尚彦
  • Organizer: 第63回日本神経化学会大会
• [Presentation] ミクログリアの自己再生によるアレキサンダー病の抑制 (2020)
  • Author(s): 小林憲司、繁冨英治、パラジュリビージェイ、久保田友人、齋藤光象、田中謙二、池中一裕、小泉修一
  • Organizer: 第63回日本神経化学会大会
• [Presentation] グリア研究による脳疾患の解明と創薬を目指して～アストロサイトに魅せられて～ (2020)
  • Author(s): 繁冨英治、小泉修一
  • Organizer: 第13回日本薬学会関東支部若手シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] マルチモーダルセンシング技術による医療分野への展開 (2020)
  • Author(s): 小泉修一
  • Organizer: 第1回TUT-OPERA Webinar
• [Presentation] 緑内障病態におけるグリア細胞と網膜神経節細胞死 (2020)
  • Author(s): 小泉修一、篠崎陽一
  • Organizer: 第31回日本緑内障学会
• [Presentation] 正常眼圧緑内障モデルマウス視神経乳頭部における早期グリア活性化 (2020)
  • Author(s): 篠崎陽一、行方和彦、柏木賢治、大野伸彦、原田高幸、小泉修一
  • Organizer: 第143回日本薬理学会関東部会
• [Presentation] 虚血耐性とグリア細胞の神経化学 (2020)
  • Author(s): 小泉修一
  • Organizer: 第63回日本脳循環代謝学会学術集会
• [Presentation] 大脳皮質グリア細胞による神経障害性疼痛の誘導 (2020)
  • Author(s): 小泉修一
  • Organizer: 日本ペインクリニック学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] 反応性アストロサイトによる神経ネットワークリモデリング (2020)
  • Author(s): 小泉修一
  • Organizer: 第9回と医学研シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] Network remodeling by reactive astrocytes. (2020)
  • Author(s): Koizumi, S
  • Organizer: The 15th ISGG(The 15th International Syposium on Geriatrics and Gerontoligy. ～Inflammation and Dementia～-Genomics, System and Therapeutics-)
  • Invited
• [Presentation] グリア細胞による神経障害性疼痛の誘導 (2020)
  • Author(s): 小泉修一
  • Organizer: 帯状疱疹・神経障害性疼痛セミナー in 山梨
  • Invited
• [Presentation] Network remodeling by glial cells. (2020)
  • Author(s): Koizumi, S.
  • Organizer: 2nd Mini-Symposium on The Blood-Brain Barrier from Basic to Clinical Research.
  • Invited
• [Presentation] Neuronal hyperexcitability mediated by GqPCR-mediated signaling in astrocytes. (2020)
  • Author(s): Shigetomi, E., Hirayama, Y., Sano, F., Tanaka, KF., Bito, H., Koizumi, S
  • Organizer: 第93回日本薬理学会年会
• [Presentation] Dysregulated ABCA1 increases risk for pathogenesis of normal tension glaucoma. (2020)
  • Author(s): Shinozaki, Y., Namekata, K., Segawa, T., Ohno, N., Harada, T., Kashiwagi, K., Koizumi, S
  • Organizer: 第93回日本薬理学会年会
• [Presentation] 一次性アストロサイト病 「アレキサンダー病」 の分子病態の薬理学的研究 (2020)
  • Author(s): 齋藤 光象、繁富 英治、小泉 修一
  • Organizer: 第93回日本薬理学会年会
• [Presentation] グリア細胞の視点から (2020)
  • Author(s): 小泉修一
  • Organizer: 第93回日本薬理学会年会
• [Presentation] 一次体性感覚野アストロサイトと慢性疼痛 (2020)
  • Author(s): 小泉修一
  • Organizer: 日本薬学会140年会
• [Presentation] アストロサイトの異常カルシウムシグナルとその病態生理学的意義 (2019)
  • Author(s): 繁冨英治、齋藤光象、小泉修一
  • Organizer: 第140回日本薬理学会関東部会
• [Presentation] Neuroprotective effects of microglia via P2Y1 receptors against ischemic neuronal injury (2019)
  • Author(s): Fukumoto, Y., Koizumi, S., Yoshioka, H., Yagi, T., Kanemaru, K., Kinouchi, H
  • Organizer: BRAIN & BRAIN PET 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Network remodeling by astrocytic synaptogenesis and phagocytosis. (2019)
  • Author(s): Koizumi, S.
  • Organizer: ⅩⅣ European Meeting on Glial Cells in Health and Disease
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] てんかんとグリア細胞~AMPA受容体の可能性~ (2019)
  • Author(s): 小泉修一
  • Organizer: てんかん治療を考える会～AMPA受容体を語る～
  • Invited
• [Presentation] Astrocytic heterogenety in modulating sensory signal processing. (2019)
  • Author(s): Kim, SK., Kim, SJ., Koizumi, S., Nabekura, J.
  • Organizer: NEURO2019
• [Presentation] Heterogeneity of astrocytes in synapse remodeling. (2019)
  • Author(s): Koizmi, S
  • Organizer: NEURO2019
• [Presentation] Impaired glial ABCA1 causes pathogenesis of glaucoma. (2019)
  • Author(s): Shinozaki, Y., Namekata, K., Kashiwagi, K., Ohno, N., Segawa, T., Harada, T., Koizumi, S.
  • Organizer: NEURO2019
• [Presentation] Dynamic feature of bidirectional communication between neurons and astrocytes (2019)
  • Author(s): Shigetimi, E., Hirayama, YJ., Ikenaka, K., Tanaka, KF., Bito, H., Koizumi, S.
  • Organizer: NEURO2019
• [Presentation] Glial phagocytic clearance in health and disease (2019)
  • Author(s): Koizumi, S
  • Organizer: SN-ASNMeeting
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] グリア細胞からみた精神疾患～AMP受容体の可能性～ (2019)
  • Author(s): 小泉修一
  • Organizer: Psychiatry Next Generation～精神疾患とAMPA受容体を考える～
  • Invited
• [Presentation] Bi-direcional network remodeling by reactive astrocytes. (2019)
  • Author(s): Koizumi, S.
  • Organizer: The 10th IBRO World Congress of Neuroscience（IBRO2019）
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Synapse remodeling by astrocytes (2019)
  • Author(s): Koizumi, S
  • Organizer: 2019 International Symposium of BSEI & KNUCH
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Glial cells as a therapeutic target for anti-depressants. (2019)
  • Author(s): Koizumi, S.
  • Organizer: 第6回アジア神経精神薬理学会（AsCNP2019）
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 活性化ミクログリアによるてんかん原性型アストロサイトの誘導 (2019)
  • Author(s): 佐野史和、繁冨英治、小泉修一
  • Organizer: 第53回てんかん学会学術集会
• [Presentation] てんかん発現におけるグリアの役割 (2019)
  • Author(s): 小泉修一
  • Organizer: 第53回てんかん学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] A role of ATP as an initial DAMPs signal (2019)
  • Author(s): Koizumi, S.
  • Organizer: 9th International DAMPs and Alrmins Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ミクログリア-アストロサイト連関と脳機能 (2019)
  • Author(s): 小泉修一
  • Organizer: 第35回WAKOワークショップ
  • Invited
• [Presentation] Bidirectional synapse remodeling by reactive astrocytes. (2019)
  • Author(s): Koizumi, S.
  • Organizer: ONO neurology Symposium
  • Invited
• [Presentation] てんかんとグリア細胞 (2019)
  • Author(s): 小泉修一
  • Organizer: 第49回日本臨床神経生理学会
  • Invited
• [Presentation] Impaired astrocytic ABCA1 causes normal tension glaucoma-like phenotypes in mice (2019)
  • Author(s): Shinozaki, Y., Namekata, K., Kashiwagi, K., Ohno, N., Segawa, T., Harada, T., Koizumi, S
  • Organizer: 第24回グリア研究会
• [Presentation] Astrocytes-mediated synapse remodeling and neuropathic pain. (2019)
  • Author(s): Koizumi, S
  • Organizer: 8th Asian Pain Symposium（APS2019）
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Remarks]
  • URL: https://www.med.yamanashi.ac.jp/clinical_basic/pharmaco/1-Japanese/home.html
• [Patent(Industrial Property Rights)] ミクログリア含有中枢神経系内移動剤、及びこれを含む中枢神経系疾患治療薬、並びにミクログリア導入動物、及びその製造方法 (2020)
  • Inventor(s): 小泉修一、パラジュリ ビージェイ、繁冨英治、篠崎陽一、斎藤弘樹
  • Industrial Property Rights Holder: 山梨大学
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2020-196642
  • Filing Date: 2020