Scrap & build of pain networks by astrocytes
Publicly Offered Research
| Project Area | Dynamic regulation of brain function by Scrap & Build system |
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| Project/Area Number |
19H04746
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | University of Yamanashi |
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Principal Investigator |
小泉 修一 山梨大学, 大学院総合研究部, 教授 (10280752)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2021-03-31
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| Project Status |
Discontinued (Fiscal Year 2020)
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| Budget Amount *help |
¥9,360,000 (Direct Cost: ¥7,200,000、Indirect Cost: ¥2,160,000)
Fiscal Year 2020: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2019: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
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| Keywords | アストロサイト / ミクログリア / 一次体性感覚野 / シナプス新生 / シナプス刈込み / 神経障害性疼痛 / 疼痛回路 / 大脳皮質 / リモデリング |
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| Outline of Research at the Start |
脳神経回路のスクラップ＆ビルドは「臨界期」に集中するが、種々の脳疾患モデルでは成熟脳でも頻繁に認められる。これらには、グリア細胞「アストロサイト」が中心的な役割を果たす。本研究では、アストロサイト依存的な（1）シナプス新生、及び（2）シナプス除去、の分子メカニズムを、それぞれの候補分子をアストロサイト特異的に欠損した動物を用いて明らかにする。さらに、アストロサイトがこれら方向性が180度異なるイベントをどのように使い分けるのか、その（3）スイッチングメカニズム解明にも挑戦する。本研究により、神経回路スクラップ＆ビルドのアストロサイト依存的メカニズムが解明されることが期待される。
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| Outline of Annual Research Achievements |
グリア細胞を介したシナプスのスクラップ＆ビルドが、神経障害性疼痛アロディニアに果たす役割の解明を行った。坐骨神経を結紮（SNL)すると、大脳皮質一次体性感覚野（S1)ではアストロサイトが活性化し、一時的にシナプス再編型となる。このシナプス再編型アストロサイトは、シナプス新生分子thrombospondin-1(TSP1)を産生し、無秩序なシナプス新生を繰り返し、S1ネットワークのスクラップ＆ビルドによる触覚回路と疼痛回路の誤接続により、アロディニアに至る。本年は、このシナプス再編型アストロサイトによる無秩序なシナプス新生メカニズムを解析した。シナプス新生分子TSP1発現を指標にした薬理学的なスクリーニングにより、異常なシナプス新生亢進の責任分子として代謝型グルタミン酸受容体5（mGluR5)を抽出した。そこで、アストロサイト特異的なmGluR5欠損マウス（cKO)を作成し、S1アストロサイトのmGluR5と、シナプス新生、ネットワーク再編、さらにアロディニアとの関連性を明らかにした。SNLにより惹起されるアロディニアは数ヶ月にわたり持続するが、mGluR5の発現亢進は一過性でSNL後1週間に限られていた。この1週間で、S1アストロサイトはCa2+興奮性を亢進させ、TSP1及び複数の神経新生因子を産生し、シナプス新生を高度かつ無秩序に亢進させることで触覚回路と疼痛回路の誤接続を引き起こし、これがアロディニアの原因となっていた。cKOでは、これら一連の疼痛応答のすべてが消失していた。誤接続されたネットワークは、mGluR5がS1アストロサイトから消失した後でも維持され、これがアロディニアが難治性である原因となっていた。以上、アストロサイトは単一分子「mGluR5」のON/OFFによりアダルト神経ネットワークのスクラップ/ビルドを制御していることが明らかとなった。
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(62 results)
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[Journal Article] Transnasal transplantation of human induced pluripotent stem cell-derived microglia to the brain of immunocompetent mice.2021
Author(s)
#Parajuli B, #Saito H, Shinozaki Y, Shigetomi E, Miwa H, Yoneda S, Omachi S, Asaki T, Takahashi K, Fujita M, Nakashima, K and *Koizumi S.
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Journal Title
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Hyaluronan synthesis supports glutamate transporter activity2019
Author(s)
Hayashi MK, Nishioka T, Shimizu H, Takahashi K, Kakegawa W, Mikami T, Hirayama Y, Koizumi S, Yoshida S, Yuzaki M, Tammi M, Sekino Y, Kaibuchi K, Shigemoto-Mogami Y, Yasui M, Sato K.
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Journal Title
Journal of Neurochemistry
Volume: 150
Issue: 3
Pages: 249-263
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Intermittent restraint stress induces circadian misalignment in the mouse bladder, leading to nocturia.2019
Author(s)
Ihara T, Nakamura Y, Mitsui T, Tsuchiya S, Kanda M, Kira S, Nakagomi H, Sawada N, Kamiyama M, Shigetomi E, Shinozaki Y, Yoshiyama M, Nakao A, Koizumi S, Takeda M.
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 11
Issue: 1
Pages: 10069-10069
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Presentation] Loss of astrocytic ABCA1 induces normal tension glaucoma.2020
Author(s)
Shinozaki, Y., Namekata, K., Segawa, T., Ohno, N., Harada, T., Kashiwagi, K., Koizumi, S.
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[Presentation] Neuronal hyperexcitability mediated by GqPCR-mediated signaling in astrocytes.2020
Author(s)
Shigetomi, E., Hirayama, Y., Sano, F., Tanaka, KF., Bito, H., Koizumi, S
Organizer
第93回日本薬理学会年会
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[Presentation] Dysregulated ABCA1 increases risk for pathogenesis of normal tension glaucoma.2020
Author(s)
Shinozaki, Y., Namekata, K., Segawa, T., Ohno, N., Harada, T., Kashiwagi, K., Koizumi, S
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第93回日本薬理学会年会
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[Presentation] Neuroprotective effects of microglia via P2Y1 receptors against ischemic neuronal injury2019
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Fukumoto, Y., Koizumi, S., Yoshioka, H., Yagi, T., Kanemaru, K., Kinouchi, H
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[Presentation] Impaired glial ABCA1 causes pathogenesis of glaucoma.2019
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Shinozaki, Y., Namekata, K., Kashiwagi, K., Ohno, N., Segawa, T., Harada, T., Koizumi, S.
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[Presentation] Dynamic feature of bidirectional communication between neurons and astrocytes2019
Author(s)
Shigetimi, E., Hirayama, YJ., Ikenaka, K., Tanaka, KF., Bito, H., Koizumi, S.
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[Presentation] Impaired astrocytic ABCA1 causes normal tension glaucoma-like phenotypes in mice2019
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Shinozaki, Y., Namekata, K., Kashiwagi, K., Ohno, N., Segawa, T., Harada, T., Koizumi, S
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第24回グリア研究会
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