Local response of oligodendrocyte progenitor cell regulate axonal activity

• Project Area: Dynamic regulation of brain function by Scrap & Build system
• Project/Area Number: 19H04753
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Nagoya University (2020); Kobe University (2019)
• Principal Investigator: 和氣 弘明 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (90455220)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥9,490,000 (Direct Cost: ¥7,300,000、Indirect Cost: ¥2,190,000); Fiscal Year 2020: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2019: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
• Keywords: オリゴデンドロサイト / 髄鞘化 / 神経回路活動 / 軸索 / 生体イメージング / 髄鞘 / 神経回路

Outline of Research at the Start

オリゴデンドロサイト(OC)およびその前駆細胞(OPC)は髄鞘化を担う細胞である。OCおよびOPCの活動が２光子顕微鏡を用いて生体で明らかになってくると、実際に考えられていたよりもOCおよびOPCは複雑な活動動態を示すことが分かった。そこで本研究では、OCおよびOPCの突起局所の活動の生理的特性を明らかにすることで、「OCおよびOPCはどの様な活動を示すのか」その機能的意義を検証することで「なぜその脳機能にOCおよびOPCの活動が必要なのか」という疑問を紐解く。さらにこの局所活動が入れ替わることで高次脳機能に必要な軸索活動の（スクラップアンドビルド）を誘導すると仮定し、研究を進める。

Outline of Annual Research Achievements

本研究ではオリゴデンドロサイト(OC)およびその前駆細胞（OPC）による髄鞘化の制御機構を解明する研究である。これまで研究代表者らは神経活動依存的にOCが髄鞘化するメカニズムおよびその破綻による運動学習障害の神経回路基盤を明らかにしてきた。それを踏まえて、その機能的メカニズムを探るためにOC,OPCのカルシウム活動の生体イメージングと脳スライス標本を用いた電気生理学的手法を用いて検証した。化学遺伝学的手法を用いて、神経細胞活動を誘導した際にOC,OPCの突起のカルシウム活動頻度は増加し、これはATPに対する受容体であるP2X,Y受容体の阻害剤によって阻害されるがグルタミン酸受容体(AMPAR)の阻害剤であるCNQXでは阻害されなかった。一方で、オリゴデンドロサイトからパッチクランプし電気的記録をとると興奮性の電流はP2X,Y受容体およびCNQXで阻害されることから、グルタミン酸の伝達によって電気的な記録が誘導されることおよびこれによってP2X,Y受容体が活性化し、髄鞘化を促進することなどが示された。またアルツハイマー型認知機能障害モデルマウスにおいては神経細胞活動を、化学遺伝学的手法を用いて増加させてもOC,OPCの突起のカルシウム活動頻度は増加しないことから細胞障害や細胞死によって誘導されるATPがこれらの活動増加および髄鞘化の障害に関わっている可能性があることが示された。さらに髄鞘は脂質で構成されることからこの脂質成分の運動学習に伴う変化を質量分析顕微鏡で可視化したところ、スフィンゴミエリンが運動学習初期で増加し、後期相においてはグリコシドセラミドが増加してくることがわかった。さらに神経活動の解析によってスフィンゴミエリンはレバー引きに伴う神経活動の同期的記録に寄与することが明らかになった。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] マウントサイナイ大学(米国)
• [Int'l Joint Research] UNSW(オーストラリア)
• [Journal Article] Pain induces stable, active microcircuits in the somatosensory cortex that provide a new therapeutic target. (2021)
  • Author(s): 1.Okada T, Kato D, Nomura Y, Obata N, Quan X, Morinaga A, Yano H, Guo Z, Aoyama Y, Tachibana Y, Moorhouse AJ, Matoba O, Takiguchi T, Mizobuchi S and Wake H*.
  • Journal Title: Science Advances. Volume: -
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Myelin plasticity modulates neural circuitry required for learning and behavior. (2021)
  • Author(s): Kato D, Wake H
  • Journal Title: Neurosci Res. Volume: - Pages: 11-16
  • DOI: 10.1016/j.neures.2020.12.005
  • NAID: 120007185093
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Maternal Immune activation induces sustained changes in fetal microglia motility (2020)
  • Author(s): Ozaki K, Kato D, Ikegami A, Hashimoto A, Sugio S, Guo Z, Shibushita M, Tatematsu T, Haruwaka K, Moorhouse AJ, Yamada H, Wake H
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 10 Issue: 1 Pages: 21378-21378
  • DOI: 10.1038/s41598-020-78294-2
  • NAID: 120006954848
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Negative feedback control of neuronal activity by microglia. (2020)
  • Author(s): Badimon A, Strasburger HJ, Ayata P, Chen X, Nair A, Ikegami A, Hwang P, Chan AT, Graves SM, Uweru JO, Ledderose C, Kutlu MG, Wheeler MA, Kahan A, Ishikawa M, Wang YC, Loh YE, Jiang JX, Surmeier DJ, Robson SC, Junger WG, Sebra R, Calipari ES, Kenny PJ, Eyo UB, Colonna M, Quintana FJ, Wake H, Gradinaru V, Schaefer A.
  • Journal Title: Nature Volume: 586 Issue: 7829 Pages: 417-423
  • DOI: 10.1038/s41586-020-2777-8
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Transient microglial absence assists postmigratory cortical neurons in proper differentiation (2020)
  • Author(s): Yuki Hattori, Yu Naito, Yoji Tsugawa, Shigenori Nonaka, Hiroaki Wake, Takashi Nagasawa, Takaki Miyata
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 11 Issue: 1 Pages: 1631-1631
  • DOI: 10.1038/s41467-020-15409-3
  • NAID: 120006841707
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] YAP1 mediates survival of ALK-rearranged lung cancer cells treated with alectinib via pro-apoptotic protein regulation (2020)
  • Author(s): Tsuji Takahiro、Ozasa Hiroaki、Aoki Wataru、Aburaya Shunsuke、Yamamoto Funazo Tomoko、Furugaki Koh、Yoshimura Yasushi、Yamazoe Masatoshi、Ajimizu Hitomi、Yasuda Yuto、Nomizo Takashi、Yoshida Hironori、Sakamori Yuichi、Wake Hiroaki、Ueda Mitsuyoshi、Kim Young Hak、Hirai Toyohiro
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 11 Issue: 1 Pages: 19-19
  • DOI: 10.1038/s41467-019-13771-5
  • NAID: 120006782216
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Motor learning requires myelination to reduce asynchrony and spontaneity in neural activity (2019)
  • Author(s): Kato Daisuke、Wake Hiroaki、Lee Philip R.、Tachibana Yoshihisa、Ono Riho、Sugio Shouta、Tsuji Yukio、Tanaka Yasuyo H.、Tanaka Yasuhiro R.、Masamizu Yoshito、Hira Riichiro、Moorhouse Andrew J.、Tamamaki Nobuaki、Ikenaka Kazuhiro、Matsukawa Noriyuki、Fields R. Douglas、Nabekura Junichi、Matsuzaki Masanori
  • Journal Title: Glia Volume: 68 Issue: 1 Pages: 193-210
  • DOI: 10.1002/glia.23713
  • NAID: 120006775953
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Dual microglia effects on blood brain barrier permeability induced by systemic inflammation (2019)
  • Author(s): Haruwaka Koichiro、Ikegami Ako、Tachibana Yoshihisa、Ohno Nobuhiko、Konishi Hiroyuki、Hashimoto Akari、Matsumoto Mami、Kato Daisuke、Ono Riho、Kiyama Hiroshi、Moorhouse Andrew J.、Nabekura Junichi、Wake Hiroaki
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 10 Issue: 1 Pages: 5816-5816
  • DOI: 10.1038/s41467-019-13812-z
  • NAID: 120006786954
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Activity-Dependent Myelination (2019)
  • Author(s): Kato Daisuke、Wake Hiroaki
  • Journal Title: Adv Exp Med Biol Volume: 1190 Pages: 43-51
  • DOI: 10.1007/978-981-32-9636-7_4
  • ISBN: 9789813296350, 9789813296367
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Oral splint ameliorates tic symptoms in patients with tourette syndrome (2019)
  • Author(s): Murakami Jumpei、Tachibana Yoshihisa、Akiyama Shigehisa、Kato Takafumi、Taniguchi Aya、Nakajima Yoshiaki、Shimoda Mao、Wake Hiroaki、Kano Yukiko、Takada Masahiko、Nambu Atsushi、Yoshida Atsushi
  • Journal Title: Movement Disorders Volume: 34 Issue: 10 Pages: 1577-1578
  • DOI: 10.1002/mds.27819
  • NAID: 120006799316
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] In Vivo Two-Photon Imaging of Microglial Synapse Contacts (2019)
  • Author(s): Kato Daisuke、Ikegami Ako、Horiuchi Hiroshi、Moorhouse Andrew J.、Nabekura Junichi、Wake Hiroaki
  • Journal Title: Methods Mol Biol. Volume: 2034 Pages: 281-286
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-9658-2_20
  • ISBN: 9781493996575, 9781493996582
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Physiological Implications of Microglia-Synapse Interactions (2019)
  • Author(s): Wake Hiroaki、Horiuchi Hiroshi、Kato Daisuke、Moorhouse Andrew J.、Nabekura Junichi
  • Journal Title: Methods Mol Biol. Volume: 2034 Pages: 69-80
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-9658-2_6
  • ISBN: 9781493996575, 9781493996582
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Microglia: Lifelong modulator of neural circuits (2019)
  • Author(s): Ikegami Ako、Haruwaka Koichiro、Wake Hiroaki
  • Journal Title: Neuropathology Volume: 3 Issue: 3 Pages: 173-180
  • DOI: 10.1111/neup.12560
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 脳免疫細胞ミクログリアの生理機能と病態への寄与 (2020)
  • Author(s): 和氣弘明
  • Organizer: 第41回日本炎症・再生医学会
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Physiological and pathological roles of creative destruction in the CNS. (2020)
  • Author(s): Hiroaki WAKE
  • Organizer: Neuro 2020
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 神経細胞の計測・操作一体型顕微鏡の開発 (2020)
  • Author(s): 和氣弘明
  • Organizer: Neuro 2020
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 解き明かされる環境依存的可変型ミクログリアの生理機能 (2020)
  • Author(s): 和氣弘明
  • Organizer: 神経化学会
• [Presentation] グリア細胞の生体内での挙動について (2020)
  • Author(s): 和氣弘明
  • Organizer: 日本臨床視覚生理学会
  • Invited