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脳梗塞後の神経修復過程におけるスクラップ&ビルド機構の解明

Publicly Offered Research

Project AreaDynamic regulation of brain function by Scrap & Build system
Project/Area Number 19H04765
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionTokyo Metropolitan Institute of Medical Science

Principal Investigator

七田 崇  公益財団法人東京都医学総合研究所, 脳・神経科学研究分野, プロジェクトリーダー (00598443)

Project Period (FY) 2019-04-01 – 2021-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2020)
Budget Amount *help
¥9,620,000 (Direct Cost: ¥7,400,000、Indirect Cost: ¥2,220,000)
Fiscal Year 2020: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2019: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Keywords脳梗塞 / マクロファージ / 炎症 / 脂質代謝物 / 脳血管障害 / 神経細胞 / 神経回路 / 炎症惹起因子 / 脳卒中
Outline of Research at the Start

脳梗塞では、脳組織の虚血壊死に伴い、生存が叶わなくなった神経細胞が大量に細胞死に陥いる(スクラップにされる)。しかし虚血壊死に陥った脳組織の周囲には辛うじて生き残った神経細胞が存在し、これらを土台として新たな神経回路が生じる(ビルド)。次世代の脳卒中医療の創出のため、脳内におけるスクラップとビルドが互いにどのような因果関係にあるのかを分子レベルで解明して、神経機能改善薬の開発土台を作り上げる。

Outline of Annual Research Achievements

脳梗塞組織においては、脳組織の虚血に伴う大量の脳細胞死(スクラップ)によって強い炎症が引き起こされる。一方で脳組織が損傷すると、失われた脳機能を補うような神経回路の再構築が誘導(ビルド)される。脳梗塞に伴う炎症と修復の分子・細胞メカニズムが明らかになれば、脳卒中に対する有効な治療法の開発につながる。
脳組織は無菌的な臓器であり、脳梗塞に伴う炎症は、大量の脳細胞死が引き金となって脳内に真珠雲した免疫細胞を活性化することで引き起こされる。脳組織に内在する炎症惹起因子を質量分析によって検出し、スクリーニングしたところ、神経細胞に含まれる抗酸化タンパク質であるDJ-1(Park7)を同定することに成功した。DJ-1は、神経細胞の虚血壊死に伴って細胞外に放出され、脳内に浸潤したマクロファージにおけるTLR2、TLR4を活性化して炎症性サイトカインの産生を誘導することが明らかとなった(PLOS Biology 2021)。
脳組織における修復を誘導する内在性の脳内因子をスクリーニングするため、質量分析によるリン脂質代謝物の網羅的解析を実施した。脳梗塞組織において増加する脂質代謝物としてドコサヘキサエン酸やエイコサペント酸のような不飽和脂肪酸の代謝物が脳梗塞発症6日目の修復期において増加していることが判明した。組織中に不飽和脂肪酸を生成する酵素としてホスホリパーゼが知られているが、脳梗塞巣において不飽和脂肪酸やその代謝物を生成させるホスホリパーゼA2サブタイプの同定を進めている。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2020 Annual Research Report
  • 2019 Annual Research Report
  • Research Products

    (13 results)

All 2021 2020 2019

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 1 results) Presentation (10 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Invited: 10 results)

  • [Journal Article] Extracellular DJ-1 induces sterile inflammation in the ischemic brain.2021

    • Author(s)
      Nakamura K, Sakai S, Tsuyama J, Nakamura A, Otani K, Kurabayashi K, Yogiashi Y, Masai H, Shichita T
    • Journal Title

      PLOS Biol

      Volume: 19 Issue: 5 Pages: e3000939-e3000939

    • DOI

      10.1371/journal.pbio.3000939

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Cerebral sterile inflammation in neurodegenerative diseases.2020

    • Author(s)
      Otani K, Shichita T
    • Journal Title

      Inflammation and Regeneration

      Volume: 40 Issue: 1 Pages: 28-28

    • DOI

      10.1186/s41232-020-00137-4

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Lipid mediators and sterile inflammation in ischemic stroke.2020

    • Author(s)
      Nakamura A, Otani K, Shichita T
    • Journal Title

      Int Immunol

      Volume: in press Issue: 11 Pages: 719-725

    • DOI

      10.1093/intimm/dxaa027

    • Related Report
      2020 Annual Research Report 2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] The role of innate immunity and lipid metabolism in ischemic stroke2021

    • Author(s)
      Shichita T
    • Organizer
      Stroke Immunology Conference
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Lipid metabolism and immunity in ischemic stroke.2021

    • Author(s)
      Shichita T
    • Organizer
      ICBL Webinar
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 脳虚血後の無菌的炎症と神経修復2021

    • Author(s)
      七田 崇
    • Organizer
      第46回日本脳卒中学会学術集会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 脳修復的な脂質に着目した脳卒中治療法の開発2020

    • Author(s)
      七田 崇
    • Organizer
      第63回日本脳循環代謝学会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Therapeutic strategies modulating post-stroke inflammation2020

    • Author(s)
      七田 崇
    • Organizer
      第61回日本神経学会学術大会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Damage-associated molecular patterns in ischemic stroke.2019

    • Author(s)
      七田 崇
    • Organizer
      Brain 2019
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 脳梗塞における炎症の分子・細胞メカニズム2019

    • Author(s)
      七田 崇
    • Organizer
      第40回日本炎症・再生医学会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] The role of innate immunity and lipid metabolism in ischemic stroke.2019

    • Author(s)
      Takashi Shichita
    • Organizer
      Neuro2019
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 脳梗塞における炎症と神経修復の関連性について2019

    • Author(s)
      七田 崇
    • Organizer
      第62回日本脳循環代謝学会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Relationships between cerebral post-ischemic inflammation and neural repair2019

    • Author(s)
      Takashi Shichita
    • Organizer
      第48回日本免疫学会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Invited

URL: 

Published: 2019-04-18   Modified: 2021-12-27  

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