Roles of extrinsic signals in the fate of neural progenitor cells in the developing neocortex

Publicly Offered Research

Project Area	Interplay of developmental clock and extracellular environment in brain formation
Project/Area Number	19H04769
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
Allocation Type	Single-year Grants
Review Section	Biological Sciences
Research Institution	The University of Tokyo
Principal Investigator	眞田佳門東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 准教授 (50431896)
Project Period (FY)	2019-04-01 – 2021-03-31
Project Status	Completed (Fiscal Year 2020)
Budget Amount *help	¥9,100,000 (Direct Cost: ¥7,000,000、Indirect Cost: ¥2,100,000) Fiscal Year 2020: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000) Fiscal Year 2019: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Keywords	大脳新皮質 / セロトニン / 神経前駆細胞 / 神経細胞 / 神経細胞移動 / 母性因子
Outline of Research at the Start	脳の発生過程において、神経細胞は神経前駆細胞から誕生する。この神経産生のプロセスは、脳以外の領域からのシグナルによってコントロールされており、このことによって、神経細胞は適切なタイミングかつ適切な量で産生される。本研究では、母親由来のシグナルを含め、脳発生における神経前駆細胞と細胞外環境との相互作用を担う分子基盤を多方面から解析し、複雑かつ緻密な神経発生のプロセルを理解すると共に、脳がどのように構築されていくのかに迫る。
Outline of Annual Research Achievements	大脳新皮質の形成過程において、神経前駆細胞は脳室を取り囲む領域(脳室帯)に限局して存在する。大脳新皮質形成の初期段階では、神経前駆細胞は自己複製してその数を増やす。一方、発生が進むのに伴って神経前駆細胞は、神経細胞を生み出す。このようにして誕生した神経細胞は、脳の表層側に向かって移動し、最終目的地において成熟する。このような一連のプロセスは、細胞内外のシグナルによって巧妙に調節されている。本研究では、細胞外シグナルの候補分子としてセロトニンに着目した。私共はこれまで、発生初期の胎仔の前脳にはセロトニンが存在し、母マウスの血中セロトニン量を低下させると、胎仔の前脳セロトニン量が低下すると共に、前脳が小さくなることを見出した。また前脳の大脳新皮質において、神経前駆細胞数が顕著に減少していることが明らかになった。脳発生初期には神経前駆細胞が盛んに自己複製していることを考え合わせると、『母親由来セロトニンが神経前駆細胞のセロトニン受容体を介して自己複製を促進し、正常な脳形成に寄与している』可能性がある。このことを検証するため、培養した神経前駆細胞を用いて、セロトニンの役割を精査した。その結果、セロトニンの投与によって、神経前駆細胞は神経分化しにくくなることが判明した。以上の結果、母親由来のセロトニンによって、神経前駆細胞は神経分化モードから自己複製モードへと変容し、その結果、神経前駆細胞数が増大すると推察できた。他方、神経細胞移動の調節についても、細胞内外のシグナルが重要な役割を果たす。本研究により、AMP依存性キナーゼが神経細胞移動に大きく寄与していることを見出した。さらに、移動中の神経細胞において、ダイニンモーターをリン酸化することによって、神経細胞の移動に寄与することが判明した。これら解析により、従来知られていなかった細胞内外のシグナル経路が明らかになった。
Research Progress Status	令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
Strategy for Future Research Activity	令和2年度が最終年度であるため、記入しない。