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Brain size control by intrinsic splicing clock that links biological time and extrinsic cues

Publicly Offered Research

Project AreaInterplay of developmental clock and extracellular environment in brain formation
Project/Area Number 19H04774
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionNational Cardiovascular Center Research Institute

Principal Investigator

森 雅樹  国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (10602625)

Project Period (FY) 2019-04-01 – 2021-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2020)
Budget Amount *help
¥9,100,000 (Direct Cost: ¥7,000,000、Indirect Cost: ¥2,100,000)
Fiscal Year 2020: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2019: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Keywords年齢依存的オルタナティブスプライシング / 若年性遺伝子 / Srsf7 / 代謝 / 脳発達 / 成長不全 / 脳のサイズ制御 / スプライシング時計 / 生物時間 / トランスクリプトーム解析
Outline of Research at the Start

子どもなどの若い個体では、脳を含めた臓器は成長能力をもつが、大人になると喪失する。成長能力の分子メカニズムが解明されれば、難病の治療戦略として役立つ可能性がある。本研究では、若年期に特有の遺伝子発現コントロール機構に着眼する。遺伝子は、オルタナティブ・スプライシングにより、1つの遺伝子がいくつもの姿に形を変えて機能する。本研究では、成長期の脳がオルタナティブ・スプライシングによって全く異なる遺伝子発現プロファイルを示す可能性を検証する。この研究が完遂すれば、若年期に特有の成長能力を引き出すことにより、難病の治療に役立てる新しい技術として活用できる可能性がある。

Outline of Annual Research Achievements

脳構築において、脳のサイズを決定する機構は完全には明らかになっていない。我々は、成長途上のマウス脳でトランスクリプトーム解析を行うことにより、成長の時間軸を構成する遺伝子群として「若年性遺伝子」を同定した。その結果、時間依存的なオルタナティブ・スプライシング (age-dependent alternative splicing, 以下"ADAS") が進行し、その責任分子がSrsf7であることがわかった。本計画では、Srsf7のノックアウトマウスを樹立し、同マウスではADASが異常を呈し、若年期のマウス個体でも加齢型のスプライシングが起こることを明らかにした。同マウスは成長不全とミエリン形成の遅延を示し、Srsf7によるADASが若齢期の脳が成長し発達するために必須であることがわかった。
Srsf7によるスプライシング標的分子は、RBM7やEIF4A2など代謝に関連するものが多く含まれ、ADASにより、同化型バリアントから異化型バリアントにスイッチングすることが判明した。
さらに、Srsf7の発現を培養細胞で抑制すると、細胞は「細胞若年性 (cellular juvenescence)」を喪失することがわかった。細胞若年性は、細胞の増殖性・分化能・同化能・老化抵抗性から構成される細胞の生理的性質である。
以上のことから、若年期の脳構築にあたり若年性遺伝子であるSrsf7が発現し、神経細胞におけるADASを通して、神経細胞の成長発達に必要なバリアントを産生していることがわかった。以上の結果を国際学術誌から発表した。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2020 Annual Research Report
  • 2019 Annual Research Report
  • Research Products

    (12 results)

All 2021 2020 2019

All Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 4 results) Presentation (8 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Journal Article] Gm14230 controls Tbc1d24-cytoophidia and neuronal cellular juvenescence2021

    • Author(s)
      Morimune T, Tano A, Tanaka Y, Yukiue H, Yamamoto T, Maruo Y, Nishimura M, Tooyama I, Mori M
    • Journal Title

      PLoS ONE

      Volume: 16 Issue: 4 Pages: 1-14

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0248517

    • NAID

      120007034814

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Neuroepithelial cell competition triggers loss of cellular juvenescence2020

    • Author(s)
      Jam Faidruz Azura、Morimune Takao、Tsukamura Atsushi、Tano Ayami、Tanaka Yuya、Mori Yasuhiro、Yamamoto Takefumi、Nishimura Masaki、Tooyama Ikuo、Mori Masaki
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 10 Issue: 1 Pages: 1-21

    • DOI

      10.1038/s41598-020-74874-4

    • NAID

      120006901557

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Srsf7 Establishes the Juvenile Transcriptome through Age-Dependent Alternative Splicing in Mice2020

    • Author(s)
      Kadota Yosuke、Jam Faidruz Azura、Yukiue Haruka、Terakado Ichiro、Morimune Takao、Tano Ayami、Tanaka Yuya、Akahane Sayumi、Fukumura Mayu、Tooyama Ikuo、Mori Masaki
    • Journal Title

      iScience

      Volume: 23 Issue: 3 Pages: 1-15

    • DOI

      10.1016/j.isci.2020.100929

    • NAID

      120006824468

    • Related Report
      2020 Annual Research Report 2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Lin28a/let-7 pathway modulates the Hox code via Polycomb regulation during axial patterning in vertebrates2020

    • Author(s)
      Sato Tempei、Kataoka Kensuke、Ito Yoshiaki、Yokoyama Shigetoshi、Inui Masafumi、Mori Masaki、Takahashi Satoru、Akita Keiichi、Takada Shuji、Ueno-Kudoh Hiroe、Asahara Hiroshi
    • Journal Title

      eLife

      Volume: 9 Pages: 536208-53068

    • DOI

      10.7554/elife.53608

    • NAID

      120007163373

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] Bex1 is juvenile-expressed IDP implicated in cerebellar and retinal morphogenesis.2021

    • Author(s)
      Masaki Mori
    • Organizer
      第63回小児神経学会学術集会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] Age-dependent alternative splicing (ADAS) establishes juvenile transcriptome in the brain.2020

    • Author(s)
      Masaki Mori
    • Organizer
      FENS (Federation of European Neuroscience Societies) Forum 2020
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Age-dependent alternative splicing (ADAS) establishes the juvenile transcriptome in the brain2020

    • Author(s)
      Masaki Mori
    • Organizer
      第62回小児神経学会学術集会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] Establishment of juvenile properties by age-dependent alternative splicing (ADAS)2020

    • Author(s)
      Masaki Mori
    • Organizer
      第43回日本神経科学大会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] 若年性ロングノンコーディングRNAによる小児難病の創薬標的の拡張2019

    • Author(s)
      森 雅樹
    • Organizer
      第122回日本小児科学会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] Utilization of juvenility-associated genes for treating pediatric neurological diseases2019

    • Author(s)
      森 雅樹
    • Organizer
      第61回小児神経学会学術集会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] Juvenility-associated lncRNAs (JALNCs) identified in the brain maintain cellular juvenescence.2019

    • Author(s)
      森 雅樹
    • Organizer
      第42回日本神経科学大会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] 小児神経難病の治療法開発を目的とした基礎医学研究への取り組み2019

    • Author(s)
      森 雅樹
    • Organizer
      第46回日本脳科学会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report

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Published: 2019-04-18   Modified: 2021-12-27  

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