Publicly Offered Research
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
本研究は、「選択的スプライシングが発達過程の脳構築の場で時空間的に制御され、アクチン足場のスプライスバリアントの産生が制御されることで、的確な神経回路形成が引き起こされている」という、セントラルドグマの時空間制御で規定される新概念の細胞内因性のガイダンス制御システムを想定し、in vivoレベルでその機構の存在証明と意義の解明並びに可視化と操作を目指すものである。
高次脳機能の発現には、神経細胞が生まれた後、神経細胞が周辺の場の様々な誘導（ガイダンス）因子に応答し、ダイナミックに突起の伸長・退縮および方向転換を繰り返しつつ的確な標的細胞とのシナプス形成をする必要がある。特に特徴的で巧妙な投射経路を示す大脳皮質間神経回路の構築のメカニズムに関し、世界中でこれまでに多くの研究がなされ、様々な長距離作動性・短距離作動性のガイダンス因子が同定され、発達過程の大脳皮質内でそれらの発現が時空間的にダイナミックに制御され、軸索に作用することが必要であることが証明されてきた。個々の分子の必要性がノックアウトマウスの表現型解析等により証明された一方、発達過程の軸索がそれら情報を受容・統合し、突起の伸長・退縮および方向転換を引き起こすために必要な形態変化を適時に引き起こすことを可能としている、神経細胞内のシグナル経路の時空間制御メカニズムの本質は明らかにされていない。われわれは、これまでに軸索ガイダンス因子の細胞内情報伝達機構を解析し、低分子量Gタンパク質の1つ、R-Rasの活性が様々なガイダンス因子の作動で共通に制御され、軸索の動的形態制御において普遍的役割を果たしていることを明らかにし、近年、そのエフェクター分子を同定してきた。培養大脳皮質神経細胞を用い、R-Rasのエフェクター分子であるアクチン足場タンパク質afadinの選択的スプライシングが発達過程で変化しており、短いバリアント（S体）が長いバリアント（L体）に対してドミナントネガティブ体として働くことで、L体の軸索細胞膜集積によるアクチン重合足場形成能を阻害するという、新しい軸索形態調節機構を見いだし誌上報告していたので、本研究課題においては、その機構の生理的意義を検証し、その機構の可視化および操作を目的とした研究を行い、研究期間を通じて、当初の計画通りの成果を得た。
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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All Journal Article (3 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results, Peer Reviewed: 3 results, Open Access: 2 results) Presentation (1 results) Remarks (2 results)
Molecular Biology of the Cell
Volume: 30 Issue: 22 Pages: 2838-2855
10.1091/mbc.e19-04-0223
Scientific Reports
Volume: 9 Issue: 1 Pages: 11309-11309
10.1038/s41598-019-47721-4
Gene
Volume: 689 Pages: 56-68
10.1016/j.gene.2018.12.020
https://researchmap.jp/izumi_oinuma
http://homepage1.canvas.ne.jp/izumi/
