Publicly Offered Research
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
未だ謎の多い中枢神経系発生におけるニューロンサブタイプの時系列特異的分化制御機構を解明するために、特定の転写因子のセットが、中枢神経系の全ての領域において、発生後期型の神経幹細胞から発生初期型ニューロンの分化誘導、あるいは発生後期型ニューロンの初期型への分化転換を促すかを、レンチウイルスベクター等を用いた強制発現実験によって検証する。そして、それぞれの転写因子の時系列特異的なニューロンサブタイ分化、あるいはニューロンサブタイプ維持における役割を、主に遺伝子ノックダウンおよびノックアウトにより明らかにする。
中枢神経系(CNS)発生において、神経幹細胞(NSCs)の分化能は時空間的に厳密に制御されており、その進行とともに分化できるニューロンのサブタイプは制限されていく。我々はそれまでの研究で、マウスES細胞由来発生後期型NSCsへの強制発現によって、発生初期に特異的に分化するIsl1陽性ニューロンなどへの分化能を回復させる最小幼若化遺伝子セットを４個発見しており、それらの強制発現が、発生後期のマウス胎仔から成体に至るまでの中枢神経系の様々な領域由来のNSCsおよびニューロンにおいて発生初期に特異的なニューロンへサブタイプの分化能の回復あるいは分化転換能を誘導できるか検証し、それぞれの神経幹細胞の時系列特異的な分化能変化における役割を明らかにしようとした。そこでまず、これらの遺伝子セットのうち、大脳皮質NSCsで高発現しているLhx2を除いた３因子を妊娠１３日目のマウス胎仔脳大脳皮質NSCsにエレクトロポレーションによって同時強制発現させると、すでに生産がほぼ終了している大脳皮質深層ニューロンの分化を誘導した。また、同じく妊娠１３日目のマウス胎仔脳中脳腹側および大脳基底核由来の培養NSCsおよびニューロンにこれら３因子をレンチウイルスベクターを用いて強制発現させると、それぞれ発生初期型ニューロンサブタイプであり、これらもほぼ生産が終了しているドーパミン作動性神経およびIsl1陽性ニューロンへの分化能の回復と分化転換を誘導できた。さらに、これらの遺伝子の個別のノックダウンを妊娠１１日目のマウス大脳皮質、大脳基底核および中脳腹側由来の培養NSCsおよびニューロンでレンチウイルスベクターを用いて行うと、どの遺伝子ノックダウンでも全ての領域で発生初期型のニューロンサブタイプの形質の発現が阻害された。
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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Inflammation and Regeneration
Volume: 40 Issue: 1
10.1186/s41232-020-00122-x
Stem Cell Reports
Volume: 12 Issue: 6 Pages: 1313-1328
10.1016/j.stemcr.2019.04.010
https://www.keio.ac.jp/ja/press-releases/2019/5/10/28-52993/
