皮質細胞の移動方向と連携した発生時計による分子制御機構の解明

• Project Area: Interplay of developmental clock and extracellular environment in brain formation
• Project/Area Number: 19H04789
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Tokyo Women's Medical University
• Principal Investigator: 三好 悟一 東京女子医科大学, 医学部, 講師 (20519326)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥9,100,000 (Direct Cost: ¥7,000,000、Indirect Cost: ¥2,100,000); Fiscal Year 2020: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2019: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
• Keywords: 抑制ニューロン / 細胞遊走 / 接線方向遊走 / 放射状方向遊走 / 皮質発生 / 放射状方向移動 / 接線方向移動 / 抑制回路発達 / 皮質細胞移動 / 細胞移動 / 大脳皮質発生

Outline of Research at the Start

これまでの申請者の研究成果などから、皮質内において接線方向移動中の未分化ニューロンは、細胞の種類に関わらずFoxG1因子の発現を低下させることが明らかにされている。その一方、長距離の接線方向移動を行うインターニューロンやカハール・レチウス前駆体においてFoxG1発現抑制の意義は明らかにされていない。そこで、in vivoマウス遺伝学の手法を用いて、FoxG1の発現抑制による回路構築機構を明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

大脳皮質発生において、放射状と接線方向への細胞移動を制御する分子機構の解明を目指す。起源も機能も異なる未分化ニューロン群が、自律的な「発生時計」や皮質「場」とのどのような連携機構を用いることにより、移動を制御するのかを明らかにした。どうして「発生時計」によりFoxG1因子「量」はダイナミックに発生段階ごとに調整されているのかを明らかにするため、発生段階ごとに区切ったFoxG1欠損および強制発現実験解析を実施した。最初期のFoxG1の発現は、細胞自律的にGABAニューロン特性を決定するために必要であることをモザイク欠損実験により明らかにした。次に、腹側で産生されたGABAニューロンが皮質に入り込むためにはFoxG1の発現を維持することが重要であることを明らかにした。皮質に到達したGABAニューロン前駆体は、FoxG1発現を低下させることによって接線方向移動をつづけて海馬や皮質内側にまで到達することを明らかにした。その後、FoxG1発現が上昇することによって放射状方向への移動が行われてGABAニューロンは正しい層配置をとるようになることを明らかにした。未分化GABAニューロンではFoxG1の発現がダイナミックに制御され、接線方向移動の際には発現量が低下し、放射状方向への移動の際には発現量が上昇することが必須であることを明らかにした。今後、FoxG1の下流因子などにより、放射状と接線方向への細胞移動が制御される機構の解明が進むことが期待される。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] FoxG1 regulates the formation of cortical GABAergic circuit during an early postnatal critical period for autism spectrum disorder-like phenotypes (2021)
  • Author(s): Goichi Miyoshi, Yoshifumi Ueta, Akiyo Natsubori, Kou Hiraga, Hironobu Osaki, Yuki Yagasaki, Yusuke Kishi, Yuchio Yanagawa, Gordon J. Fishell, Robert P. Machold and Mariko Miyata
  • Journal Title: Nature Communications Volume: in press
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] FoxG1 regulates the formation of cortical GABAergic circuit during an early postnatal critical period resulting in autism spectrum disorder-like phenotypes (2021)
  • Author(s): Miyoshi Goichi、Ueta Yoshifumi、Natsubori Akiyo、Hiraga Kou、Osaki Hironobu、Yagasaki Yuki、Kishi Yusuke、Yanagawa Yuchio、Fishell Gord、Machold Robert P、Miyata Mariko
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 12 Issue: 1 Pages: 3773-3773
  • DOI: 10.1038/s41467-021-23987-z
  • NAID: 120007125060
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] FOXG1-dependent early juvenile critical period for autism-associated behavioral circuit (2020)
  • Author(s): Goichi Miyoshi
  • Organizer: FOXG1 science symposium 2020
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] FoxG1因子量による自閉症病態の発症機構 (2019)
  • Author(s): 三好悟一
  • Organizer: NEURO2019