iNKT細胞の胸腺内分化運命決定とネオ・セルフ抗原の役割

• Project Area: Creation, function and structure of neo-self
• Project/Area Number: 19H04800
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 木村 元子 千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (00345018)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥7,540,000 (Direct Cost: ¥5,800,000、Indirect Cost: ¥1,740,000); Fiscal Year 2020: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000); Fiscal Year 2019: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
• Keywords: CD69 / NKT細胞 / NKT2細胞 / 胸腺 / 運命決定 / iNKT細胞 / 細胞の運命決定 / TCRレパトア / CDR3 / 分化多様性 / ネオセルフ

Outline of Research at the Start

iNKT細胞は、糖脂質抗原を認識するT細胞抗原受容体を有する細胞集団である。最近の研究から、胸腺内で機能の異なる3つのサブセット（NKT1、NKT2、NKT17細胞）へと分化することが明らかとなった。各種iNKTサブセットは、感染症、抗腫瘍免疫、自己免疫疾患やアレルギーなどの免疫関連疾患に重要な働きをすることが知られているが、その分化機構、機能メカニズムは不明点が多い。またiNKT細胞は、遺伝背景の違いによって分化多様性を示すことが知られているが、その分子機構も不明である。当研究では、iNKT細胞サブセットの分化の分子機構を解析し、iNKT細胞が生体の免疫応答に果たす役割を明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

iNKT細胞は、CD1d分子上に提示された糖脂質を認識するT細胞抗原受容体を有する細胞集団である。胸腺内で機能の異なる少なくとも3つのサブセット（NKT1、NKT2、NKT17細胞）へと分化し、それぞれが異なる免疫応答の局面で働くことが知られているが、各種iNKT細胞サブセットの分化運命決定機構はよく分かっていない。本研究では、iNKT細胞分化運命決定を担う‘ネオ・セルフ’としての糖脂質抗原の存在を念頭におき、その違いがもたらす結果（i.e.分化運命決定）のメカニズム解析を行ってきた。
C57BL/6マウスはNKT1細胞が優位であり、BALB/cマウスはNKT2細胞優位である。このように、遺伝的背景の違いによってiNKT細胞サブセットの分化に偏りが生じることは以前から知られており、この現象は「分化多様性」と呼ばれているが、その分子機構は全くわかっていない。これまでの研究結果から、iNKT細胞の分化多様性は、ホスト（胸腺上皮細胞）の遺伝的背景には影響を受けず、骨髄細胞の遺伝的背景に依存することが明らかとなった。さらに、骨髄由来の細胞（主にCD4+CD8+ダブルポジティブ（DP）細胞）の発現する細胞表面分子が、分化多様性に重要であることが判明した。そしてC57BL/6とBALB/cマウスの胸腺細胞を用いたRNA-Seq解析を行い、遺伝的背景の違いによって発現量に違いが見られる膜タンパク質や細胞内シグナル伝達分子の候補分子を同定した。そして重要なことに、数種類の異なる遺伝背景のマウスを用いた実験から、この候補分子の発現量と分化多様性には相関が見られることを明らかにした。これらの結果は、現在論文としてまとめ投稿目前の状況である。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Myosin Light Chain 9/12 Regulates the Pathogenesis of Inflammatory Bowel Disease (2021)
  • Author(s): Yokoyama Masaya、Kimura Motoko Y.、Ito Toshihiro、Hayashizaki Koji、Endo Yukihiro、Wang Yangsong、Yagi Ryoji、Nakagawa Tomoo、Kato Naoya、Matsubara Hisahiro、Nakayama Toshinori
  • Journal Title: Frontiers in Immunology Volume: 11
  • DOI: 10.3389/fimmu.2020.594297
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 胸腺内iNKT細胞分化機構とCD69の役割 (2021)
  • Author(s): 木村元子
  • Journal Title: 血液内科 Volume: 第82巻第1号
• [Journal Article] Essential Role for CD30-Transglutaminase 2 Axis in Memory Th1 and Th17 Cell Generation (2020)
  • Author(s): Suzuki Akane S.、Yagi Ryoji、Kimura Motoko Y.、Iwamura Chiaki、Shinoda Kenta、Onodera Atsushi、Hirahara Kiyoshi、Tumes Damon J.、Koyama-Nasu Ryo、Iismaa Siiri E.、Graham Robert M.、Motohashi Shinichiro、Nakayama Toshinori
  • Journal Title: Frontiers in Immunology Volume: 11 Pages: 1536-1536
  • DOI: 10.3389/fimmu.2020.01536
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Activated invariant natural killer T cells directly recognize leukemia cells in a CD1d‐independent manner (2020)
  • Author(s): Aoki Takahiro、Takami Mariko、Takatani Tomozumi、Motoyoshi Kiwamu、Ishii Ayana、Hara Ayaka、Toyoda Takahide、Okada Reona、Hino Moeko、Koyama‐Nasu Ryo、Kiuchi Masahiro、Hirahara Kiyoshi、Kimura Motoko Y.、Nakayama Toshinori、Shimojo Naoki、Motohashi Shinichiro
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 111 Issue: 7 Pages: 2223-2233
  • DOI: 10.1111/cas.14428
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Differentiation of Pathogenic Th17 Cells Is Negatively Regulated by Let-7 MicroRNAs in a Mouse Model of Multiple Sclerosis (2020)
  • Author(s): Angelou Constance C.、Wells Alexandria C.、Vijayaraghavan Jyothi、Dougan Carey E.、Lawlor Rebecca、Iverson Elizabeth、Lazarevic Vanja、Kimura Motoko Y.、Peyton Shelly R.、Minter Lisa M.、Osborne Barbara A.、Pobezinskaya Elena L.、Pobezinsky Leonid A.
  • Journal Title: Frontiers in Immunology Volume: 10 Pages: 3125-3125
  • DOI: 10.3389/fimmu.2019.03125
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] T細胞性免疫のエフェクタ－機能のメカニズム 生体防御におけるT細胞の機能 (2020)
  • Author(s): 中山俊憲、木村元子、八木良二
  • Journal Title: 基礎免疫学 原著第6版ー免疫系の機能とその異常 Volume: - Pages: 111-127
• [Journal Article] A new therapeutic target: the CD69-Myl9 system in immune responses (2019)
  • Author(s): Kimura Motoko Y.、Koyama-Nasu Ryo、Yagi Ryoji、Nakayama Toshinori
  • Journal Title: Seminars in Immunopathology Volume: - Issue: 3 Pages: 349-358
  • DOI: 10.1007/s00281-019-00734-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Survival of Naive T Cells Requires the Expression of Let-7 miRNAs (2019)
  • Author(s): Pobezinskaya Elena L.、Wells Alexandria C.、Angelou Constance C.、Fagerberg Eric、Aral Esengul、Iverson Elizabeth、Kimura Motoko Y.、Pobezinsky Leonid A.
  • Journal Title: Frontiers in Immunology Volume: 10 Pages: 955-955
  • DOI: 10.3389/fimmu.2019.00955
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Ezh2 controls development of natural killer T cells, which cause spontaneous asthma-like pathology (2019)
  • Author(s): Tumes, D., Hirahara, K., Papadopoulos, M., Shinoda, K., Onodera, A., Kumagai, J., Yip, KH., Pant, H., Kokubo, K., Masahiro, K., Aoki, A., Obata-Ninomiya, K., Yokoyoda, K., Endo, Y., Kimura, MY., Nakayama, T.
  • Journal Title: Journal of Allergy and Clinical Immunology Volume: 0091-6749(19) Issue: 2 Pages: 30340-9
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2019.02.024
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] CD69 Biology and Pathology (2020)
  • Author(s): Kimura M.Y., Koyama-Nasu, R., Mita Y., Hayashizaki, K. and Nakayama T.
  • Organizer: 1th International Symposium of IFReC, Immunology at the Forefront
  • Invited
• [Presentation] CD69 Biology and Pathology (2020)
  • Author(s): Kimura M.Y., Koyama-Nasu, R., Mita Y., Hayashizaki, K. and Nakayama T.
  • Organizer: 11th International Symposium of IFReC, Immunology at the Forefront
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] CD69 regulates T cell exhaustion at the tumor microenvironmen (2019)
  • Author(s): Kimura M.Y.
  • Organizer: First Chiba University-University of Toronto workshop
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Inhibition of acetyl-CoA carboxylase enhances memory Th2 cell generation and Th2 mediated anti-tumor immunity. (2019)
  • Author(s): Koyama-Nasu R., Endo Y., Ito T., Kanno T., Nakajima T., Kimura M.Y. and Nakayama T.
  • Organizer: 第２３回日本がん免疫学会総会
• [Presentation] がん免疫療法の新たなターゲットとしてのCD69の可能性 (2019)
  • Author(s): 木村元子、那須亮、三田恭義、中山俊憲
  • Organizer: 第２３回日本がん免疫学会総会
• [Presentation] CD69 regulates residency time of developing thymocytes that is important for NKT2 cell differentiation in the thymus (2019)
  • Author(s): Kimura M.Y., Hayashizaki, K., Yagi, R., Endo, Y., Motohashi, S. and Nakayama, T.
  • Organizer: EMBO Workshop ThymE: T cell and thymus biology
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 千葉大学大学院医学研究院 免疫発生学HP
  • URL: https://www.m.chiba-u.ac.jp/class/meneki/jisseki/index.html
• [Remarks] 千葉大学大学院医学研究院免疫発生学
  • URL: https://www.m.chiba-u.ac.jp/class/meneki/latest_research/index.html