T細胞レパトア選択における胸腺ネオ・セルフ抗原の意義

• Project Area: Creation, function and structure of neo-self
• Project/Area Number: 19H04802
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 新田 剛 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 准教授 (30373343)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥7,540,000 (Direct Cost: ¥5,800,000、Indirect Cost: ¥1,740,000); Fiscal Year 2020: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000); Fiscal Year 2019: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
• Keywords: T細胞 / 胸腺上皮細胞 / MHC / 抗原ペプチド / プロテアソーム / 胸腺 / TCR / プロテアーゼ / 遺伝子多様性

Outline of Research at the Start

T細胞の抗原認識レパートリーは、胸腺内に提示された自己ペプチドの認識にもとづく正／負の選択を通して形成される。胸腺皮質上皮細胞は、T細胞の正の選択に必要な自己ペプチドを生成するプロテアーゼ群を発現する。本研究では、皮質上皮細胞特異的プロテアーゼに、機能を変化させる遺伝子多様性（damaging variation）が多く存在することに着目し、遺伝子改変マウスを用いてそれらの免疫学的意義を検証する。また、胸腺の皮質と髄質の抗原提示を改変したマウスモデルを用いて、なぜ胸腺の皮質には「非自己」抗原ペプチドが生成される必要があるのかを明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

T細胞の抗原認識レパトアは、胸腺内に提示された自己ペプチドの認識にもとづく正の選択と負の選択を通して形成される。胸腺の皮質では、皮質上皮細胞に特異的に発現する胸腺プロテアソームとリソソームプロテアーゼによって生成される自己ペプチドが、T細胞の正の選択に重要である。これらのペプチドは他の体細胞には存在しないため、いわば「非自己」としての性質を有すると考えられるが、それらが正の選択を制御する分子基盤は未だ明らかになっていない。本研究では、胸腺の皮質特異的な自己ペプチドがT細胞レパトア選択を制御する原理の解明に挑戦する。
胸腺プロテアソーム触媒サブユニットb5tを欠損するマウスでは、胸腺で生成されるCD8 T細胞数が著しく減少し、CD8 T細胞中にアポトーシスを起こした細胞が増加していた。TCRレパトア解析の結果、b5t欠損マウスの胸腺CD8 T細胞ではおよそ半分のTCRクローンが失われることがわかった。b5t欠損マウスで減少したCD8T細胞数は、アポトーシス実行因子Bimの欠損によって野生型マウスと同程度まで回復した。しかし、b5t/Bim二重欠損マウスでは、失われたTCRクローンはひとつも回復しなかった。従って、b5tによって生成される自己ペプチドは、CD8 T細胞を「生み出す」過程（正の選択）を制御しており、この過程にアポトーシス（負の選択）は関与しないことが示唆された。また、b5t依存性／非依存性を決定づける（胸腺特異的自己ペプチドとの相互作用に重要な）TCR CDR3領域内のアミノ酸残基を特定した。現在、CDR3領域の立体構造にもとづいて自己ペプチドの構造を推測する解析を進めている。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] German Cancer Research Center(ドイツ)
• [Int'l Joint Research] King's College London(英国)
• [Journal Article] Non-Epithelial Thymic Stromal Cells: Unsung Heroes in Thymus Organogenesis and T Cell Development (2021)
  • Author(s): Nitta Takeshi、Takayanagi Hiroshi
  • Journal Title: Frontiers in Immunology Volume: 11 Pages: 620894-620894
  • DOI: 10.3389/fimmu.2020.620894
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] tepwise cell fate decision pathways during osteoclastogenesis at single-cell resolution. (2021)
  • Author(s): Tsukasaki M, Huynh NC, Okamoto K, Muro R, Terashima A, Kurikawa Y, Komatsu N, Pluemsakunthai W, Nitta T, Abe T, Kiyonari H, Okamura T, Sakai M, Matsukawa T, Matsumoto M, Kobayashi Y, Penninger JM, Takayanagi H
  • Journal Title: Nat Metab Volume: 2 Issue: 12 Pages: 1382-1390
  • DOI: 10.1038/s42255-020-00318-y
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Fibroblasts as a source of self-antigens for central immune tolerance (2020)
  • Author(s): Nitta Takeshi、Tsutsumi Masanori、Nitta Sachiko、Muro Ryunosuke、Suzuki Emma C.、Nakano Kenta、Tomofuji Yoshihiko、Sawa Shinichiro、Okamura Tadashi、Penninger Josef M.、Takayanagi Hiroshi
  • Journal Title: Nature Immunology Volume: 21 Issue: 10 Pages: 1172-1180
  • DOI: 10.1038/s41590-020-0756-8
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] OPG Production Matters Where It Happened. (2020)
  • Author(s): Tsukasaki M, Asano T, Muro R, Huynh NC, Komatsu N, Okamoto K, Nakano K, Okamura T, Nitta T, Takayanagi H
  • Journal Title: Cell Rep Volume: 32 Issue: 10 Pages: 1-10
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.108124
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Butyrophilin-like proteins display combinatorial diversity in selecting and maintaining signature intraepithelial γδ T cell compartments (2020)
  • Author(s): Jandke Anett、Melandri Daisy、Monin Leticia、Ushakov Dmitry S.、Laing Adam G.、Vantourout Pierre、East Philip、Nitta Takeshi、Narita Tomoya、Takayanagi Hiroshi、Feederle Regina、Hayday Adrian
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 11 Issue: 1 Pages: 3769-3769
  • DOI: 10.1038/s41467-020-17557-y
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Retroviral Gene Transduction into T Cell Progenitors for Analysis of T Cell Development in the Thymus (2020)
  • Author(s): Muro Ryunosuke、Takayanagi Hiroshi、Nitta Takeshi
  • Journal Title: Methods in Molecular Biology Volume: 2111 Pages: 193-203
  • DOI: 10.1007/978-1-0716-0266-9_16
  • ISBN: 9781071602652, 9781071602669
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Soluble RANKL is physiologically dispensable but accelerates tumour metastasis to bone (2019)
  • Author(s): Asano Tatsuo、Okamoto Kazuo、Nakai Yuta、Tsutsumi Masanori、Muro Ryunosuke、Suematsu Ayako、Hashimoto Kyoko、Okamura Tadashi、Ehata Shogo、Nitta Takeshi、Takayanagi Hiroshi
  • Journal Title: Nature Metabolism Volume: 1 Issue: 9 Pages: 868-875
  • DOI: 10.1038/s42255-019-0104-1
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ras homolog gene family H (RhoH) deficiency induces psoriasis-like chronic dermatitis by promoting TH17?cell polarization (2018)
  • Author(s): Tamehiro Norimasa、Nishida Kyoko、Sugita Yu、Hayakawa Kunihiro、Oda Hiroyo、Nitta Takeshi、Nakano Miwa、Nishioka Akiko、Yanobu-Takanashi Reiko、Goto Motohito、Okamura Tadashi、Adachi Reiko、Kondo Kazunari、Morita Akimichi、Suzuki Harumi
  • Journal Title: Journal of Allergy and Clinical Immunology Volume: in press Issue: 5 Pages: 1878-1891
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2018.09.032
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Thymic fibroblasts: an emerging key player in central immune tolerance (2021)
  • Author(s): 新田 剛
  • Organizer: 第35回自己免疫研究会
  • Invited
• [Presentation] Identification and characterization of thymic medullary fibroblasts (2020)
  • Author(s): Takeshi Nitta, Hiroshi Takayanagi
  • Organizer: AMED-CREST恒常性領域＆適応・修復領域 合同国際シンポジウム
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Identification and characterization of thymic medullary fibroblasts (2019)
  • Author(s): Takeshi Nitta, Masanori Tsutsumi, Hiroshi Takayanagi
  • Organizer: ThymE: T cell and thymus biology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Identification and characterization of thymic medullary fibroblasts (2019)
  • Author(s): Takeshi Nitta, Masanori Tsutsumi, Emma C. Suzuki, Ryunosuke Muro, Hiroshi Takayanagi
  • Organizer: 第48回日本免疫学会学術集会
• [Presentation] 胸腺線維芽細胞によるT細胞レパトア選択と自己免疫の制御 (2019)
  • Author(s): 新田 剛
  • Organizer: 第15回骨免疫ワークショップ
  • Invited
• [Presentation] 胸腺を構成する全ストロマ細胞の同定と遺伝子発現解析 (2019)
  • Author(s): 新田 剛、堤 雅紀、高柳 広
  • Organizer: 日本リウマチ学会ベーシックリサーチ カンファレンス
• [Presentation] Molecular mechanism of Syk-mediated TCR signal in gdT cells (2019)
  • Author(s): Ryunosuke Muro, Takeshi Nitta, Hiroshi Takayanagi
  • Organizer: 第48回日本免疫学会学術集会
• [Remarks] 東京大学大学院医学系研究科 免疫学 高柳研究室 研究内容
  • URL: http://osteoimmunology.com/research.html