核抗原への自己抗体産生における変性自己抗原の役割の解明

• Project Area: Creation, function and structure of neo-self
• Project/Area Number: 19H04804
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 鍔田 武志 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (80197756)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥7,800,000 (Direct Cost: ¥6,000,000、Indirect Cost: ¥1,800,000); Fiscal Year 2020: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2019: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
• Keywords: SLE / 自己抗体 / ネオセルフ / Sm/RNP / C1q / 器官局在リンパ球 / age-associated B cell / MHCII

Outline of Research at the Start

全身性エリテマトーデス(SLE)などのリウマチ性自己免疫疾患では種々の多分子複合体自己抗原への自己抗体産生がおこる。多分子複合体に対する自己抗体産生のメカニズムは不明であるが、多分子複合体の構成成分が分離するなどの変化により新たなエピトープが露出しネオセルフとして機能する可能性が考えられる。SLEで自己抗体の標的となる多分子複合体Sm/RNPへの自己抗体の変性Smタンパク質への反応性を明らかにし、さらに、変性Smタンパク質とMHCIIとの相互作用を明らかにすることで、変性Smタンパク質のネオセルフとしての役割を解明する。

Outline of Annual Research Achievements

SLEなどのリウマチ性自己免疫疾患では種々の多分子複合体への自己抗体産生がおこる。TLR7が種々のSLEマウスモデルでのSLE発症に必須であることから、TLR7の内因性リガンドであるSm/RNPへの自己抗体はSLE発症で重要な役割を果たすと示唆される。Sm/RNPを認識しB細胞に発現する抑制性受容体CD72とアポトーシス誘導受容体Fasの両方を欠損するマウスが重度のSLEを発症する。そこで、抗Sm/RNP抗体産生の仕組みを明らかにするため、抗DNA抗体56R H鎖トランスジェニックCD72欠損Fas欠損マウスでのSm/RNPに反応するVκ38C/56RH発現B細胞の解析を行なった。昨年度濾胞外経路のAge-associated B細胞(ABC)でVκ38C発現細胞が増加することを明らかにした。しかし、CD72やFasが正常な56Rマウスでも同様の結果が得られたため、CD72およびFasによる制御を明らかにできなかった。そこで、これまで使用していたC57BL/6バックグラウンドのマウスに代えてBALB/cバックグラウンドのマウスを用いたところ、自己抗体の産生がCD72およびFasによって完全に抑制されたが、これらの分子がABCを制御するのではなく、むしろ胚中心経路の制御が関わることが示唆された。また、活動性のSLEでは抗C1q抗体の産生がみられるが、この抗体はC1qがリガンドに結合することでコンフォメーションが変化したC1qを特異的に認識する頃が知られている。したがって、自己抗体の標的となるC1qはネオセルフである。C1qがアポトーシス細胞を認識することで、核酸依存的にB細胞を活性し、CD72がC1qを認識することで、C1qへのB細胞応答を抑制し、抗C1q自己抗体産生を抑制することを明らかにした。この知見は、CD72がSLEでのネオセルフへの免疫応答を制御することを示す。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Unverity of Texas Southwestern(米国)
• [Int'l Joint Research] Academia Sinica(その他の国・地域 台湾)
• [Journal Article] Role of inhibitory B cell co‐receptors in B cell self‐tolerance to non‐protein antigens* (2022)
  • Author(s): Tsubata Takeshi
  • Journal Title: Immunological Reviews Volume: 307 Issue: 1 Pages: 53-65
  • DOI: 10.1111/imr.13059
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Guillain-Barre syndrome-associated SIGLEC10 rare variant impairs its recognition of gangliosides (2021)
  • Author(s): Alborzian Deh Sheikh Amin、Gomaa Soha、Li Xuexin、Routledge Matthew、Saigoh Kazumasa、Numoto Nobutaka、Angata Takashi、Hitomi Yuki、Takematsu Hiromu、Tsuiji Makoto、Ito Nobutoshi、Kusunoki Susumu、Tsubata Takeshi
  • Journal Title: Journal of Autoimmunity Volume: 116 Pages: 102571-102571
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2020.102571
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Inhibitory B cell co-receptors and autoimmune diseases. (2019)
  • Author(s): Tsubata, T
  • Journal Title: Immunol. Med. Volume: 42 Pages: 108-116
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Essential role of NADPH oxidase-dependent production of reactive oxygen species in maintenance of sustained B cell receptor signaling and B cell proliferation. (2019)
  • Author(s): Feng, Y.-y., Tang, M., Suzuki, M., Gunasekara, C., Anbe, Y., Hiraoka, Y., Liu. J., Grasberger, H., Ohkita, M., Matsumura, Y., Wang, J.-y. and Tsubata, T.
  • Journal Title: J. Immunol Volume: 202 Pages: 2546-2557
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] MZB1 promotes the secretion of J chain-containing dimeric IgA and is critical for the suppression of gut inflammation. (2019)
  • Author(s): Xiong, E., Li, Y., Min, Q., Cui, C., Hong, R., Lai, N., Wang, Y., Sun, J., Matsumoto, R., Takahashi, D., Hase, K., Shinkura, R., Tsubata, T., Wang, J.-Y.
  • Journal Title: Proc. Natl. Acad. Sci. USA Volume: 116 Pages: 13480-13489
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] CD72 inhibits lupus-specific B cell autoimmunity caused by response to apoptotic cells through recognition of lupus-specific self-antigens. (2021)
  • Author(s): Chizuru Akatsu, Quan-Zhen Li, Hideharu Sekine, Teizo Fujita, Takeshi Tsubata
  • Organizer: The 50th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
• [Presentation] Molecular mechanism of self-antigen recognition by the ligand binding domain of B cell inhibitory co-receptor CD72. (2021)
  • Author(s): N. Numoto, K. Hirata, C. Akatsu, T. Tsubata, N. Ito
  • Organizer: 25TH Congress and General Assembly of the International Union of Crystallography
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A Guillain-Barre syndrome-associated SIGLEC10 rare variant impairs its recognition of gangliosides. (2021)
  • Author(s): Amin Alborzian Deh Sheikh, Takeshi Tsubata, et al.
  • Organizer: The 85th Annual Meeting of the Japanese Society of Interferon & Cytokine Research
• [Presentation] CD72 による死細胞への B 細胞自己免疫応答の抑制 (2021)
  • Author(s): 赤津 ちづる、鍔田 武志
  • Organizer: 第 2 回 細胞死コロキウ ム
• [Presentation] 補体経路と免疫システムのクロストーク (2021)
  • Author(s): 鍔田武志
  • Organizer: 第57回日本補体学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] CD72 によ る死細胞への B 細胞自己免疫応答の抑制 (2021)
  • Author(s): 赤津ちづる, 遠藤萌恵、Quan-Zhen Li 、沼本修孝、関根英治、藤田貞三、伊藤暢聡 、鍔田武志
  • Organizer: 第 29 回日本 Cell Death 学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] ギラン・バレー症候群関連遺伝子 rare variant と自己免疫応答 (2021)
  • Author(s): 鍔田 武志
  • Organizer: 第 20 回釧路ニューロサイエン スワークショップ
  • Invited
• [Presentation] 抑制性 B 細胞共受容体と免疫疾患 (2021)
  • Author(s): 鍔田武志
  • Organizer: 第 85 回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] B 細胞抑制因子 CD72 のクラスター結晶からの構造決定 (2020)
  • Author(s): 沼本 修孝、鍔田 武志、伊藤 暢聡
  • Organizer: 第 20 回日本 蛋白質科学会年会
• [Presentation] The inhibitory B cell co-receptor CD72 recognizes various lupus self-antigens including C1q and inhibits B cell responses to these self-antigen (2019)
  • Author(s): Chizuru Akatsu, Quan-Zhen Li, Hideharu Sekine, Teizo Fujita, Takeshi Tsubata
  • Organizer: The 48th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology (JSI)
• [Presentation] Regulation of B cells and autoimmune diseases. (2019)
  • Author(s): Takeshi Tsubata.
  • Organizer: The 48th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology (JSI)
  • Invited