核抗原への自己抗体産生における変性自己抗原の役割の解明
Publicly Offered Research
Project Area | Creation, function and structure of neo-self |
Project/Area Number |
19H04804
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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Allocation Type | Single-year Grants |
Review Section |
Biological Sciences
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Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
Principal Investigator |
鍔田 武志 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (80197756)
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Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2021-03-31
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Project Status |
Completed (Fiscal Year 2020)
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Budget Amount *help |
¥7,800,000 (Direct Cost: ¥6,000,000、Indirect Cost: ¥1,800,000)
Fiscal Year 2020: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2019: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
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Keywords | SLE / 自己抗体 / ネオセルフ / Sm/RNP / C1q / 器官局在リンパ球 / age-associated B cell / MHCII |
Outline of Research at the Start |
全身性エリテマトーデス(SLE)などのリウマチ性自己免疫疾患では種々の多分子複合体自己抗原への自己抗体産生がおこる。多分子複合体に対する自己抗体産生のメカニズムは不明であるが、多分子複合体の構成成分が分離するなどの変化により新たなエピトープが露出しネオセルフとして機能する可能性が考えられる。SLEで自己抗体の標的となる多分子複合体Sm/RNPへの自己抗体の変性Smタンパク質への反応性を明らかにし、さらに、変性Smタンパク質とMHCIIとの相互作用を明らかにすることで、変性Smタンパク質のネオセルフとしての役割を解明する。
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Outline of Annual Research Achievements |
SLEなどのリウマチ性自己免疫疾患では種々の多分子複合体への自己抗体産生がおこる。TLR7が種々のSLEマウスモデルでのSLE発症に必須であることから、TLR7の内因性リガンドであるSm/RNPへの自己抗体はSLE発症で重要な役割を果たすと示唆される。Sm/RNPを認識しB細胞に発現する抑制性受容体CD72とアポトーシス誘導受容体Fasの両方を欠損するマウスが重度のSLEを発症する。そこで、抗Sm/RNP抗体産生の仕組みを明らかにするため、抗DNA抗体56R H鎖トランスジェニックCD72欠損Fas欠損マウスでのSm/RNPに反応するVκ38C/56RH発現B細胞の解析を行なった。昨年度濾胞外経路のAge-associated B細胞(ABC)でVκ38C発現細胞が増加することを明らかにした。しかし、CD72やFasが正常な56Rマウスでも同様の結果が得られたため、CD72およびFasによる制御を明らかにできなかった。そこで、これまで使用していたC57BL/6バックグラウンドのマウスに代えてBALB/cバックグラウンドのマウスを用いたところ、自己抗体の産生がCD72およびFasによって完全に抑制されたが、これらの分子がABCを制御するのではなく、むしろ胚中心経路の制御が関わることが示唆された。また、活動性のSLEでは抗C1q抗体の産生がみられるが、この抗体はC1qがリガンドに結合することでコンフォメーションが変化したC1qを特異的に認識する頃が知られている。したがって、自己抗体の標的となるC1qはネオセルフである。C1qがアポトーシス細胞を認識することで、核酸依存的にB細胞を活性し、CD72がC1qを認識することで、C1qへのB細胞応答を抑制し、抗C1q自己抗体産生を抑制することを明らかにした。この知見は、CD72がSLEでのネオセルフへの免疫応答を制御することを示す。
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Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(18 results)
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[Journal Article] Essential role of NADPH oxidase-dependent production of reactive oxygen species in maintenance of sustained B cell receptor signaling and B cell proliferation.2019
Author(s)
Feng, Y.-y., Tang, M., Suzuki, M., Gunasekara, C., Anbe, Y., Hiraoka, Y., Liu. J., Grasberger, H., Ohkita, M., Matsumura, Y., Wang, J.-y. and Tsubata, T.
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Journal Title
J. Immunol
Volume: 202
Pages: 2546-2557
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] MZB1 promotes the secretion of J chain-containing dimeric IgA and is critical for the suppression of gut inflammation.2019
Author(s)
Xiong, E., Li, Y., Min, Q., Cui, C., Hong, R., Lai, N., Wang, Y., Sun, J., Matsumoto, R., Takahashi, D., Hase, K., Shinkura, R., Tsubata, T., Wang, J.-Y.
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Journal Title
Proc. Natl. Acad. Sci. USA
Volume: 116
Pages: 13480-13489
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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