Basic mechanisms underlying lipopeptide antigen presentation

Publicly Offered Research

Project Area	Creation, function and structure of neo-self
Project/Area Number	19H04805
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
Allocation Type	Single-year Grants
Review Section	Biological Sciences
Research Institution	Kyoto University
Principal Investigator	杉田昌彦京都大学, ウイルス・再生医科学研究所, 教授 (80333532)
Project Period (FY)	2019-04-01 – 2021-03-31
Project Status	Completed (Fiscal Year 2020)
Budget Amount *help	¥7,540,000 (Direct Cost: ¥5,800,000、Indirect Cost: ¥1,740,000) Fiscal Year 2020: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000) Fiscal Year 2019: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
Keywords	抗原提示 / MHC / リポペプチド
Outline of Research at the Start	ウイルスタンパク質の脂質修飾に起因するリポペプチド断片が細胞傷害性T細胞の標的分子となることが明らかになりつつある。本研究課題において、リポペプチド特異的T細胞活性化の鍵分子であるLP1に着目し、その発現や機能を制御する因子群を同定する。さらにLP1を発現した遺伝子改変マウス（トランスジェニックマウス）系統を樹立し、個体レベルでのリポペプチド特異的T細胞応答の全容解明を目指す。最後に、得られた研究成果を元にして、リポペプチドをベースにした新しいコンセプトのワクチン開発の可能性を追究する。これらの取り組みは、学術的に重要であるだけでなく、社会的要請であるウイルス感染制御への貢献が期待される。
Outline of Annual Research Achievements	アカゲザルエイズモデル末梢血より樹立されたCD8陽性細胞傷害性T細胞株SN45は、N-ミリストイル化Nefタンパク質のN末端4-merリポペプチド断片（Myristic Acid-Gly1-Gly2-Ala3-Ile4; C14nef4）を認識する。このリポペプチド提示を担う抗原提示分子は古典的MHCクラス1分子に属するMamu-B05104であり、8-merから10-merのペプチドを提示する従来のMHCクラス1分子とは異質の特徴を有する。C14nef4結合Mamu-B051044複合体のX線結晶構造解析からリガンド両末端はアンカーとして機能し、側鎖に特徴の少ないGly2-Ala3が主として表層に露出していた。したがって、リポペプチドのT細胞認識の分子機構は不明であった。その手がかりを得るため、本年度、C14nef4結合Mamu-B05104複合体とSN45T細胞受容体の共結晶構造を解明した。その結果、T細胞受容体との結合によりミリストイル化グリシンのアミド結合部分が表層へとシフトし、T細胞受容体ベータ鎖のCDR3ループと唯一の水素結合を形成することが明らかとなった。一方、Gly2, Ala3を含むペプチド部分の大半とT細胞受容体との間には直接的な相互作用を認めなかった。これらのリポペプチド認識の特徴はペプチド認識とは大きく異なるものであり、リポペプチドの自己・非自己識別の成立基盤の解明が急務となった。そこでMamu-B05104トランスジェニックマウスとSN45T細胞受容体トランスジェニックマウスの交配を進め、ダブルトランスジェニックマウスを樹立してその免疫解析を進めた。このマウスは、ウイルス感染に伴い惹起される自己免疫病態の解明に貢献することが期待される。
Research Progress Status	令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
Strategy for Future Research Activity	令和2年度が最終年度であるため、記入しない。