New immune regulatory mechanism by neo-self peptide

• Project Area: Creation, function and structure of neo-self
• Project/Area Number: 19H04808
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 荒瀬 尚 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (10261900)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥7,540,000 (Direct Cost: ¥5,800,000、Indirect Cost: ¥1,740,000); Fiscal Year 2020: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000); Fiscal Year 2019: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
• Keywords: MHC / 免疫制御 / ネオセルフ / T細胞

Outline of Research at the Start

MHCクラスII分子は、ペプチドをT細胞に提示することで免疫応答の中心的な役割を担っている。一方、様々な疾患のゲノム解析により特定のMHCクラスIIアリルは、様々な免疫疾患の感受性と非常に強く関連していることが判明した。従ってT細胞による抗原認識を制御することは、免疫疾患の治療法の開発に重要である。我々は、特定の抗原やペプチドに対する免疫応答では、ペプチド／MHCクラスII分子複合体に対する抗体が産生されることを見出した。そこで、本研究では、抗ペプチド／MHCクラスII分子複合体抗体の生理的な機能を解明し、抗ペプチド／MHCクラスII分子複合体抗体による新たな免疫制御機構を解明する。

Outline of Annual Research Achievements

MHCクラスII分子は、ペプチドをヘルパーT細胞に提示することで、免疫応答の中心的な役割を担っている。一方、T細胞レセプターと同様にペプチド・MHCクラスII分子複合体を認識するモノクローナル抗体が知られており、それらは、MHCによる抗原提示機構の解析のツールとして使われてきた。一方、我々は特定の抗原やペプチドに対する免疫応答では、ペプチド／MHCクラスII分子複合体に対する抗体が産生されることを発見した。そこで、本研究では、抗ペプチド／MHCクラスII分子複合体抗体の産生機序を解明し、抗ペプチド／MHCクラスII分子複合体抗体の機能を明を目的とした。今までの研究により、EAE等の自己免疫疾患モデルマウスにペプチドを投与して抗ペプチド／MHCクラスII分子複合体抗体を誘導することによって、疾患発症を抑制できることが明らかになった。また、ヒトにおいてもインフルエンザウイルスのペプチドを提示したHLAに特異的な抗体が存在することも明らかになってきた。また、I型糖尿病モデルマウスにおいても、標的抗原ペプチド・MHC複合体に対する抗体が、糖尿病発症を抑制することが明らかになった(Matsumoto et al. BBRC 2021)。したがって、抗ペプチド／MHCクラスII複合体抗体が誘導されることによって、免疫応答が抗原特異的に制御されている可能性が明らかになった。今後、さらに、様々な抗原由来のペプチドとMHCクラスII分子との複合体を解析することにより、抗ペプチド・MHCクラスII分子複合体抗体が抗原特異的な免疫制御法にどのように関与しているか、また、ペプチドの免疫によって抗ペプチド／MHCクラスII複合体抗体を特異的に誘導する新たな抗原特異的な免疫制御方法が明らかになると期待される。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] 自己免疫疾患発症機構に迫るMHCクラスⅡ分子の新たな機能ー自己抗体の標的分子としてのミスフォールドタンパク質/HLAクラスⅡ複合体 (2021)
  • Author(s): 森 俊輔、荒瀬尚
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 276 Pages: 235-240
• [Journal Article] A TCR-like antibody against a proinsulin-containing fusion peptide ameliorates type 1 diabetes in NOD mice (2020)
  • Author(s): Matsumoto Y, Kishida K, Matsumoto M, Matsuoka S, Kohyama M, Suenaga T, Arase H.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 534 Pages: 680-686
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.11.019
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The beta(2)-Glycoprotein I/HLA-DR Complex As A Major Autoantibody Target in Obstetric Antiphospholipid Syndrome (2020)
  • Author(s): [Kenji Tanimura,Shigeru Saito,Mikiya Nakatsuka,Takeshi Nagamatsu,Tomoyuki Fujii,Atsushi Fukui,Masashi Deguchi,Yuki Sasagawa,Noriko Arase,Hisashi Arase,Hideto Yamada]
  • Journal Title: ARTHRITIS & RHEUMATOLOGY Volume: 72 Issue: 11 Pages: 1882-1891
  • DOI: 10.1002/art.41410
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genotype and phenotype analysis of patients with pediatric cutaneous mastocytosis, especially wild‐type KIT patients (2020)
  • Author(s): Arase Noriko、Wataya‐Kaneda Mari、Murota Hiroyuki、Nakagawa Yukinobu、Yamaoka Toshifumi、Itoi‐Ochi Saori、Hirayasu Kouyuki、Arase Hisashi、Fujimoto Manabu、Katayama Ichiro
  • Journal Title: The Journal of Dermatology Volume: 47 Issue: 4 Pages: 426-429
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15266
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Antigen-driven selection of antibodies against SSA, SSB and the centromere ‘complex’, including a novel antigen, MIS12 complex, in human salivary glands (2019)
  • Author(s): Takeshita Masaru、Suzuki Katsuya、Kaneda Yukari、Yamane Humitsugu、Ikeura Kazuhiro、Sato Hidekazu、Kato Shin、Tsunoda Kazuyuki、Arase Hisashi、Takeuchi Tsutomu
  • Journal Title: Annals of the Rheumatic Diseases Volume: 79 Issue: 1 Pages: 150-158
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2019-215862
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Case of epidermolytic ichthyosis with impairment of pulmonary function and exacerbated skin manifestations in a late middle‐aged adult (2019)
  • Author(s): Maekawa Aya、Arase Noriko、Tamai Katsuto、Nomura Toshifumi、Kiyohara Eiji、Wataya‐Kaneda Mari、Arase Hisashi、Katayama Ichiro、Fujimoto Manabu
  • Journal Title: The Journal of Dermatology Volume: 46 Issue: 12 Pages: 480-482
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15077
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Autoantibodies detected in patients with vitiligo vulgaris but not in those with rhododendrol-induced leukoderma (2019)
  • Author(s): Arase Noriko,Tanemura Atsushi,Jin Hui,Nishioka Megumi,Aoyama Yumi,Oiso Naoki,Matsunaga Kayoko,Suzuki Tamio,Nishigori Chikako,Kawamura Tatsuyoshi,Shimizu Tadamichi,Ito Akiko,Fukai Kazuyoshi,Abe Yuko,Yang Lingli,Tsuruta Daisuke,et al
  • Journal Title: Journal of Dermatological Science Volume: 95 Issue: 2 Pages: 80-83
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2019.06.009
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 概論ーHLAの新展開 (2019)
  • Author(s): 荒瀬 尚
  • Journal Title: 実験医学 Volume: 37 Pages: 2246-2252
• [Journal Article] HLAクラスⅡ分子によるネオ・セルフの生成と自己免疫疾患 (2019)
  • Author(s): 末永忠広、荒瀬 尚
  • Journal Title: 実験医学 Volume: 37 Pages: 2275-2281
• [Presentation] ネオセルフによる新たな自己免疫疾患発症機構 (2020)
  • Author(s): 荒瀬 尚
  • Organizer: 第64回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • Invited
• [Presentation] HLAによる新たな膠原病発症機構 (2020)
  • Author(s): 荒瀬 尚
  • Organizer: 第50回日本皮膚免疫アレルギー学会総会学術大会
  • Invited
• [Presentation] HLAと疾患 (2020)
  • Author(s): 荒瀬 尚
  • Organizer: 第5回日本骨免疫学会ウインタースクール
  • Invited
• [Presentation] FcγRIIIA-mediated activation of NK cells by IgG heavy chain complexed with MHC class II molecules (2019)
  • Author(s): Tadahiro Suenaga, Yuta Shimizu, Masako Kohyama, Hideki Yorifuji, Jin Hui, Noriko Arase, Hisashi Arase
  • Organizer: 第48回日本免疫学会学術集会
• [Presentation] CD74 isoform p41 regulates soluble MHC class II production (2019)
  • Author(s): Masako Kohyama, Sumiko Matsuoka, Tatsuya Shishido, Yuta Shimizu, Hisashi Arase
  • Organizer: 第48回日本免疫学会学術集会
• [Presentation] ネオセルフによる新たな自己免疫疾患発症機構 (2019)
  • Author(s): 荒瀬 尚
  • Organizer: 2019 Meet The Specialist
  • Invited
• [Presentation] HLAによる新たな自己免疫疾患発症機構 (2019)
  • Author(s): 荒瀬 尚
  • Organizer: 第4回TOHOKU Educational Seminar of Dermatology(TED)
  • Invited
• [Presentation] Chaperon-like function of MHC class II molecules for misfolded proteins: A new mechanism for autoimmune diseases (2019)
  • Author(s): Hisashi Arase
  • Organizer: 2019 NIH-Japan-JSPS Symposium
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Regulation of immune response by antigen-induced TCR-like antibodies (2019)
  • Author(s): Kazuki Kishida, Tadahiro Suenaga, Hisashi Arase
  • Organizer: 第18回あわじ感染と免疫フォーラム
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] TSHR / MHC class II complexes are involved in the pathogenesis of Graves' disease (2019)
  • Author(s): Hui Jin, Noriko Arase, Masako Kohyama, Tadahiro Suenaga, Takehiko Sasazuki, Hisashi Arase
  • Organizer: 第18回あわじ感染と免疫フォーラム
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ネオセルフによる新たな自己免疫発症機構 (2019)
  • Author(s): 荒瀬 尚
  • Organizer: 阿蘇シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] MHC class II-induced misfolded proteins are targets for autoimmune diseases (2019)
  • Author(s): Hisashi Arase
  • Organizer: The 1st UCL-OU Joint Symposium on Immunology
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] MHCクラスⅡ分子によるDNAの提示 (2019)
  • Author(s): 辻 英輝、大村 浩一郎、荒瀬 規子、香山 雅子、榊原 修平、菊谷 仁、末永 忠広、三森 経世、荒瀬 尚
  • Organizer: 第29 回Kyoto T cell Conference
• [Book] 標準免疫学 第4版 「MHCと抗原提示」 (2021)
  • Author(s): 荒瀬 尚
  • Total Pages: 450
  • Publisher: 医学書院
  • ISBN: 9784260042383
• [Book] 別冊 BIO Clinica 慢性炎症と疾患 (2020)
  • Author(s): 中井 渉, 荒瀬 尚
  • Publisher: 北隆館
• [Remarks] 免疫化学分野ホームページ
  • URL: http://immchem.biken.osaka-u.ac.jp