CAR T cell therapy targeting neo-self antigens

• Project Area: Creation, function and structure of neo-self
• Project/Area Number: 19H04810
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 保仙 直毅 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (10456923)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥7,800,000 (Direct Cost: ¥6,000,000、Indirect Cost: ¥1,800,000); Fiscal Year 2020: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2019: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
• Keywords: ＣＡＲ－Ｔ細胞 / CAR T 細胞療法 / ネオセルフ / CAR T細胞

Outline of Research at the Start

キメラ抗原受容体T細胞（CAR T細胞）は細胞表面にある抗原を標的とした新しい細胞免疫療法である。CD19を標的としたCAR T細胞が我が国でも承認され話題になっているが、Bリンパ性腫瘍以外には未だに良い標的が見つかっていない。最近、HLA-DRという分子と折り畳みに失敗した不良品のタンパクとが複合体となって細胞表面に存在するという報告がなされた。我々はそれに着目し、HLA－DR陽性でかつ大量のタンパクを産生する多発性骨髄腫という血液がん細胞の表面にそのような複合体が存在するのではないかと考え、それを標的にしたCAR T細胞療法ができないか検討することにした

Outline of Annual Research Achievements

CD19を標的にしたCAR T細胞はB細胞性白血病/リンパ腫において驚異的な有効性を示しているが、それ以外の疾患に対しては、多くのトランスクリプト―ム、プロテオーム解析などを用いた網羅的探索が行われてきたにも関わらず、適切ながん特異的標的抗原の同定に難渋しているのが現状である。我々は、がんと正常細胞の両方に発現しているが、その高次構造の違いによって生じる “ネオセルフ”を標的にしたCAR T細胞療法が可能かどうかを検討してきた。まず、最初の成果である多発性骨髄腫に高発現する活性型インテグリンb7を標的としたCAR-T細胞療法(Nat Med, 2017)は、その臨床応用が進み、ヒトでの治験がスタートした。骨髄腫細胞における活性型インテグリンｂ７の発現に関する全国調査も行い、多くの患者で抗原が発現していることを明らかにした（manuscript in revision)。さらに、正常細胞にも発現する蛋白質Xを認識するにもかかわらず骨髄腫細胞特異的な結合を示すR8H283抗体を単離し、それが骨髄腫細胞に高発現するXと別の蛋白質とのheterodimerのみを認識することを明らかにした（manuscript in revision）。このように、抗原蛋白質自体はユビキタスに発現するが、がんに高発現するパートナー蛋白質との複合体においてのみ形成されるエピトープが新たなタイプの“ネオセルフ”となりうることも示した。その骨髄腫特異的エピトープの形成機序の解析を続けている。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Autonomous TGFbeta signaling induces phenotypic variation in human acute myeloid leukemia. (2021)
  • Author(s): 1.Shingai, Y., T. Yokota, D. Okuzaki, T. Sudo, T. Ishibashi, Y. Doi, T. Ueda, T. Ozawa, R. Nakai, A. Tanimura, M. Ichii, H. Shibayama, Y. Kanakura, and N. Hosen.
  • Journal Title: Stem Cells Volume: in press
  • Peer Reviewed
• [Presentation] CAR-T細胞療法の現状と展望 (2020)
  • Author(s): 保仙 直毅
  • Organizer: 第58回日本癌治療学会
  • Invited