紫外線により誘導されるネオ・セルフ特異的制御性T細胞の新しい機能と治療戦略

• Project Area: Creation, function and structure of neo-self
• Project/Area Number: 19H04812
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 山崎 小百合 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (70567255)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥7,540,000 (Direct Cost: ¥5,800,000、Indirect Cost: ¥1,740,000); Fiscal Year 2020: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000); Fiscal Year 2019: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
• Keywords: 制御性T細胞 / 紫外線 / 樹状細胞 / ネオ・セルフ / 皮膚

Outline of Research at the Start

本研究では、紫外線で誘導されるネオ・セルフ特異的制御性T細胞の新しい機能を利用した治療の基盤となるデータを出す。過去2年間の公募研究期間で、紫外線で誘導されるネオ・セルフを提示する樹状細胞を同定した（Yamazaki S* et al. J Immunol 2018 *Corresponding author＆未発表データ）。紫外線で誘導されるネオ・セルフ特異的制御性T細胞はこれまでに報告されていない新しい機能をもつ（manuscript in preparation）。樹状細胞がどのように新しい機能を持つ制御性T細胞を増やしているか、分子機構を明らかにし、新しい病態治療への応用を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

紫外線は免疫抑制効果があるが、その免疫抑制機構として、研究代表者らは、紫外線の照射により、免疫を抑制する作用のある制御性T細胞が皮膚で増えることを見出し（J Immunol 2014 ）、紫外線による免疫抑制機構に制御性T細胞が関わることを明らかにした。制御性T細胞は、定常状態の末梢リンパ節や脾臓のCD4+T細胞では5-10％の割合にすぎない。しかし、紫外線を照射すると皮膚のCD4+T細胞の半分以上にも増え、制御性T細胞特異的なエピゲノムも保持し機能的であることもわかった。紫外線を照射した皮膚では、制御性T細胞は、紫外線で誘導された「ネオ・セルフ」を提示する樹状細胞により増殖し、自己免疫疾患の発症を抑制していると仮定し、これを証明するために本研究を遂行した。紫外線で誘導された「ネオ・セルフ」の抗原提示を制御性T細胞に行っている皮膚の樹状細胞サブセットを同定し、ユニークな遺伝子発現プロファイルを持つことを報告することができた（J Immunol 2018 ）。紫外線で誘導されるネオ・セルフに特異的な制御性T細胞は、ユニークなレパトアを持つことがわかり、これまでに報告されていない新しい特徴を持つことも発見できた（PNAS 2020）。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] ロックフェラー大学(米国)
• [Int'l Joint Research] メッシーナ大学(イタリア)
• [Int'l Joint Research] カロリンスカ研究所(スウェーデン)
• [Int'l Joint Research] ナンヤン工科大学(シンガポール)
• [Int'l Joint Research] ロックフェラー大学(米国)
• [Int'l Joint Research] メッシーナ大学(イタリア)
• [Int'l Joint Research] カロリンスカ研究所(スウェーデン)
• [Int'l Joint Research] ナンヤン工科大学(シンガポール)
• [Journal Article] JEM career launchpad. (2021)
  • Author(s): Cols M, Bigas A, Zanoni I, Hepworth M, Eisenbarth S, Masters S, Kipnis J, Vinuesa C, Good-Jacobson K, Tangye S, Yamazaki S, Hivroz C, Wojno ET, Shulman Z, and Colonna M.
  • Journal Title: J. Exp. Med. Volume: 218 Issue: 2
  • DOI: 10.1084/jem.20202509
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Reply to Slominski et al.: UVB irradiation induces proenkephalin+ regulatory T cells with a wound-healing function (2021)
  • Author(s): Shime Hiroaki、Odanaka Mizuyu、Tsuiji Makoto、Matoba Takuma、Imai Masaki、Yasumizu Yoshiaki、Uraki Ryuta、Minohara Kiyoshi、Watanabe Maiko、Bonito Anthony John、Fukuyama Hidehiro、Ohkura Naganari、Sakaguchi Shimon、Morita Akimichi、Yamazaki Sayuri
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences Volume: 118 Issue: 3
  • DOI: 10.1073/pnas.2021919118
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 皮膚の恒常性維持と制御性T細胞 (2021)
  • Author(s): 山崎 小百合、森田 明理
  • Journal Title: 臨床免疫・アレルギー科 Volume: 75 Pages: 584-589
  • NAID: 40022565073
• [Journal Article] Proenkephalin+regulatory T cells expanded by ultraviolet B exposure maintain skin homeostasis with a healing function (2020)
  • Author(s): Shime Hiroaki、Odanaka Mizuyu、Tsuiji Makoto、Matoba Takuma、Imai Masaki、Yasumizu Yoshiaki、Uraki Ryuta、Minohara Kiyoshi、Watanabe Maiko、Bonito Anthony John、Fukuyama Hidehiro、Ohkura Naganari、Sakaguchi Shimon、Morita Akimichi、Yamazaki Sayuri
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences Volume: 117 Issue: 34 Pages: 20696-20705
  • DOI: 10.1073/pnas.2000372117
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Hyperglycemia is associated with psoriatic inflammation in both humans and mice (2019)
  • Author(s): Ikumi K, Odanaka M, Shime H, Imai M, Osaga S, Taguchi O, Nishida E, Hemmi H, Kaisho T, Morita A, Yamazaki S
  • Journal Title: Journal of Investigative Dermatology Volume: 印刷中 Issue: 6 Pages: 1329-1338
  • DOI: 10.1016/j.jid.2019.01.029
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Regulatory T cells expressing abundant CTLA-4 on the cell surface with a proliferative gene profile are key features of human head and neck cancer. (2019)
  • Author(s): Matoba T, Imai M, Ohkura N, Kawakita D, Ijichi K, Toyama T, Morita A, Murakami S, Sakaguchi S, Yamazaki S.
  • Journal Title: International Journal of Cancer Volume: 144(11) Issue: 11 Pages: 2811-2822
  • DOI: 10.1002/ijc.32024
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 皮膚の樹状細胞と制御性T細胞のクロストークによる免疫制御 (2019)
  • Author(s): 山崎小百合、森田明理
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 268 Pages: 1165-1169
• [Presentation] 乾癬とアトピー性皮膚炎の病態と免疫制御 (2020)
  • Author(s): 山崎 小百合
  • Organizer: 第35回日本乾癬学会学術大会
  • Invited
• [Presentation] 樹状細胞-制御性Ｔ細胞クロストークによる免疫制御機構と特異的免疫抑制法 (2020)
  • Author(s): 山崎 小百合
  • Organizer: 第48回日本臨床免疫学会総会
  • Invited
• [Presentation] Skin regulatory T cells possessing a healing function are expanded by ultraviolet-B exposure. (2020)
  • Author(s): Yamazaki S, Shime H, Odanaka M, Tsuiji M, Matoba T, Imai M, Yasumizu Y, Uraki R, Minohara K, Watanabe M, Bonito A, Fukuyama H, Ohkura N, Sakaguchi S, Morita A.
  • Organizer: 第45回日本研究皮膚科学会
• [Presentation] 紫外線により誘導されるネオセルフ特異的制御性T細胞の新しい機能と治療戦略 (2020)
  • Author(s): 山崎 小百合
  • Organizer: 新学術領域研究「ネオ・セルフの生成・機能・構造」（第7回領域班会議）
• [Presentation] 制御性T細胞と樹状細胞を利用した夢の免疫抑制法を目指して (2020)
  • Author(s): 山崎小百合
  • Organizer: 第3回東京医科歯科大学基礎系教授の会
• [Presentation] Skin dendritic cells expressing a unique set of genes associated with immunological tolerance are specialized to expand thymus-derived Foxp3+ regulatory T cells upon ultraviolet B exposure (2019)
  • Author(s): Sayuri Yamazaki, Mizuyu Odanaka, Hiroaki Shime, Masaki Imai, Hiroaki Hemmi, Tsuneyasu Kaisho, Naganari Ohkura, Shimon Sakaguchi, Akimichi Morita
  • Organizer: Japan-Singapore Skin International Conference
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Dermal dendritic cells present neo-self antigens induced by ultraviolet B exposure to expand Foxp3+ regulatory T cells (2019)
  • Author(s): Sayuri Yamazaki, Mizuyu Odanaka, Hiroaki Shime, Masaki Imai, Hiroaki Hemmi, Tsuneyasu Kaisho, Naganari Ohkura, Shimon Sakaguchi, Akimichi Morita
  • Organizer: 77th annual meeting of Society for investigative dermatology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Regulatory T cells with a distinctive feature expand through dermal dendritic cells in the ultraviolet B exposed skin (2019)
  • Author(s): Sayuri Yamazaki1, Mizuyu Odanaka1, Hiroaki Shime1, Masaki Imai1, Hiroaki Hemmi2, Tsuneyasu Kaisho2, Naganari Ohkura3,4, Shimon Sakaguchi3, Akimichi Morita5
  • Organizer: 16th international workshop on Langerhans cells
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Immune homeostasis and regulation mediated by regulatory T cells with a special feature (2019)
  • Author(s): Sayuri Yamazaki
  • Organizer: 44th JSID 日本研究皮膚科学会
  • Invited
• [Presentation] Functional characterization of regulatory T (Treg) cells in UVB-irradiated skin (2019)
  • Author(s): Hiroaki Shime, Mizuyu Odanaka, Masaki Imai, Naganari Ohkura, Shimon Sakaguchi, Akimichi Morita, Sayuri Yamazaki
  • Organizer: 第48回 日本免疫学会学術集会
• [Presentation] Expression of complement anaphylatoxin receptor in the various subsets of dendritic cells (2019)
  • Author(s): Masaki Imai, Rieko Ohta, Sayuri Yamazaki
  • Organizer: 第48回 日本免疫学会学術集会
• [Presentation] Successful treatment of psoriatic inflammation improves hyperglycemia in humans and mice. (2019)
  • Author(s): Odanaka Mizuyu、Ikumi Kyoko、Shime Hiroaki、Imai Masaki、Osaga Satoshi、Taguchi Osamu、Nishida Emi、Hemmi Hiroaki、Kaisho Tsuneyasu、Morita Akimichi、Yamazaki Sayuri
  • Organizer: 第48回 日本免疫学会学術集会
• [Presentation] 乾癬によって引き起こされる高血糖-臨床とマウスモデルによる解析 (2019)
  • Author(s): 4.井汲今日子、小田中瑞夕、志馬寛明、今井優樹、大佐賀智、田口修、西田絵美、邊見弘明、改正恒康、山崎小百合、森田明理
  • Organizer: 第34回日本乾癬学会学術大会
• [Book] 名市大ブックス 免疫の2つの司令塔・制御性T細胞と樹状細胞の研究のはじまり (2021)
  • Author(s): 山崎 小百合他
  • Publisher: 中日新聞社
• [Book] 皮膚科膠原病-皮疹から全身を診る「制御性T細胞と膠原病」 (2021)
  • Author(s): 山崎 小百合、森田 明理 他
  • Publisher: 中山書店
  • ISBN: 9784521748627
• [Remarks] 名古屋市立大学大学院医学研究科免疫学教室
  • URL: http://www.med.nagoya-cu.ac.jp/immunol.dir/
• [Remarks] 名古屋市立大学プレスリリース掲載「紫外線で誘導された制御性 T 細胞による新たな機能を発見」
  • URL: https://www.nagoya-cu.ac.jp/media/200813.pdf