クロマチン抑制因子の破綻によるネオセルフ生成
Publicly Offered Research
Project Area | Creation, function and structure of neo-self |
Project/Area Number |
19H04816
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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Allocation Type | Single-year Grants |
Review Section |
Biological Sciences
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Research Institution | Keio University |
Principal Investigator |
竹馬 俊介 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (50437208)
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Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2021-03-31
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Project Status |
Completed (Fiscal Year 2020)
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Budget Amount *help |
¥7,540,000 (Direct Cost: ¥5,800,000、Indirect Cost: ¥1,740,000)
Fiscal Year 2020: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
Fiscal Year 2019: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
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Keywords | 自己免疫疾患 / 新規抗原 / クロマチン制御 / エピジェネティクス / 免疫寛容 / がん抗原 / 自己免疫 |
Outline of Research at the Start |
細胞の老化にともない、核内での遺伝子発現調節に狂いが生じることが知られている。免疫学的には、遺伝子の脱抑制により白血球のターゲットとなりえる新規抗原(ネオセルフ)が生じて自己免疫疾患の原因となりえる。また、がん細胞には同様にさまざまな新規抗原が発現することが知られており、この機構を明らかにすることによって、がんの抗原性を上げ、治療に用いられる可能性がある。本研究では核内制御因子に注目し、新規抗原の産生機構を明らかにしようと試みる。
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Outline of Annual Research Achievements |
TRIM28は、ヘテロクロマチンタンパク、ヒストン脱メチル化酵素およびヒストンメチル化酵素と会合し、抑制性ヒストン修飾によりグローバルに転写抑制を起こす分子である。TRIM28は初期発生で必須の働きを行うが、体細胞、とくに免疫系での意義は知られていなかった。研究代表者は、TRIM28分子をマウス のTリンパ球で特異的に欠失させると、自己反応性のIL-17産生性ヘルパーT細胞(Th17)が分化、活性化し、自己免疫疾患を発症して早期に死亡することを報告し てあり、 (Chikuma et al. Nat.Immunol. 2013)当研究ではたらにこの分子の、免疫系での役割を明らかにしようとしている。 これまでに、TRIM28を、抗原提示細胞で特異的欠損するマウス(DCKO)を作成し、これらマウスの抗原提示細胞による抗原提示能が上昇し、Tリンパ球をよく活性化すること、特に自家リンパ球混合反応(auto MLR)を増強する事、DCKOが、実験的脳脊髄炎モデルの増悪を示すことを見出した。TRIM28欠損下 で有意に発現上昇した遺伝子群を、レトロウイルスベクターで、骨髄誘導樹状細胞に強制発現させると、いくつかの分子がT細胞活性化を上昇させることを見出した。RNAシークエンスとCHIPシークエンスの複合オミクス解析により、これら免疫活性化遺伝子と、ゲノムに点在する内在性レトロウイルス配列(ERV)が近傍に位置し、TRIM28欠損細胞においてERVが脱抑制(ヒストンH3K9メチル化の低下)されると、ERVが免疫活性化遺伝子のエンハンサー、プロモータとして働き転写を起こすことを見出した。また、ERV自身のタンパクが転写翻訳され、新規自己抗原としてT細胞に認識され、免疫活性化能を持つことを見出し、以上の結果を論文報告した (Chikuma J Immunol, 2021)。
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Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(4 results)
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[Journal Article] The NOTCH-FOXM1 Axis Plays a Key Role in Mitochondrial Biogenesis in the Induction of Human Stem Cell Memory-like CAR-T Cells.2020
Author(s)
Kondo T, Ando M, Nagai N, Tomisato W, Srirat T, Liu B, Mise-Omata S, Ikeda M, Chikuma S, Nishimasu H, Nureki O, Ohmura M, Hayakawa N, Hishiki T, Uchibori R, Ozawa K, Yoshimura A
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Journal Title
Cancer Res
Volume: 80
Issue: 3
Pages: 471-483
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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