Molecular mechanisms that integrate recognition of Neo-self antigen into T cell development program

• Project Area: Creation, function and structure of neo-self
• Project/Area Number: 19H04820
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 谷内 一郎 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (20284573)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥7,800,000 (Direct Cost: ¥6,000,000、Indirect Cost: ¥1,800,000); Fiscal Year 2019: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
• Keywords: 抗原認識 / 細胞分化 / 遺伝子発現 / TCR信号 / 非古典的MHC-I分子

Outline of Research at the Start

本研究提案では、ネオ・セルフ抗原認識による疾患発症メカニズムの理解に貢献することを目的に、Thpok遺伝子発現制御機構をモデルにし、Bcl11b転写因子のC末端領域を介した制御機構の解明、標的とするDNA制御領域特異的なクロマチン免疫沈降法の樹立を行い、TCR信号を細胞分化制御に転換する核内装置の分子実体を明らかにする。また非古典的MHC-I分子であるCD1dを介した抗原提示におけるCD8分子の機能解明を行うことで、非古典的MHC-I分子による提示されるネオ・セルフ抗原認識機構に関して新たな知見を得る。

Outline of Annual Research Achievements

当該新学術領域ネオ・セルフでは新たな抗原提示形態を介した抗原認識が関与する免疫応答のメカニズムを多角的な視点で解明することを中心課題に据えている。本研究は、ネオ・セルフ抗原認識に伴うTCR信号の変化が如何に病的なT細胞分化に繋がるか理解することを目的に、ヘルパー/キラー系列決定を制御する核内機構をモデルに、Thpok遺伝子座内のThpokサイレンサー上で起こる分子応答の解明を目指した研究を行った。Thpokサイレンサーの機能制御に重要であるBcl11b転写因子に着目し、BirA酵素により生体内でBcl11bタンパクをビオチン化する実験系を構築し、野生型とC末端Zn-finger領域を欠損する変異型Bcl11bに会合する分子の網羅的同定と比較により、C末端Zn-finger領域を介してBcl11bと会合する候補分子群を同定した。またTCR刺激によりリン酸化されるBcl11b分子上の24のセリン/スレオニン残基のうち23残基をアラニンに置換した変異マウスを作製し解析を行った結果、Bcl11bタンパクが不安定になりタンパク量が減少するが、リン酸化はBcl11bのヘルパー/キラー系列決定制御での機能に重要でない結果を得た。現在、TCR刺激後のヘルパーT細胞サブセットへの分化に対する影響を検討している。
非古典的MHCの一種であるCD1dを介した糖脂質抗原認識において、CD8分子が古典的MHC-Iと同様に補助分子として機能し、TCR信号の強度を調節することで異なる機能を持つiNKT細胞サブセットへの分化を調節することを示す結果を得たことから、非古典的MHC-I分子を介した抗原認識におけるCD8分子の機能を明らかにする研究を行った。CD8a鎖のの細胞内領域にあり、細胞内シグナル伝達に重要なシステイン残基をアラニンに置換した変異マウスを作製したところ、iNKT細胞サブセット分化への影響は認められなかった事から、CD8分子は非古典的MHC-I分子による抗原認識後の細胞内情報伝達制御にも関与することが考えられた。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Essential functions of Runx/Cbfβ in gut conventional dendritic cells for priming Rorγt+ T cells (2019)
  • Author(s): Tenno Mari、Wong Alicia Yoke Wei、Ikegaya Mika、Miyauchi Eiji、Seo Wooseok、See Peter、Kato Tamotsu、Taida Takashi、Oishi-Ohno Michiko、Ohno Hiroshi、Yoshida Hideyuki、Ginhoux Florent、Taniuchi Ichiro
  • Journal Title: Life Science Alliance Volume: 3 Issue: 1 Pages: 1-11
  • DOI: 10.26508/lsa.201900441
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] ZBTB7B (ThPOK) IS REQUIRED FOR PATHOGENESIS OF CEREBRAL MALARIA AND PROTECTION AGAINST PULMONARY TUBERCULOSIS (2019)
  • Author(s): Kennedy James M.、Georges Anna、Bassenden Angelia V.、Vidal Silvia M.、Berghuis Albert M.、Taniuchi Ichiro、Majewski Jacek、Lathrop Mark、Behr Marcel A.、Langlais David、Gros Philippe
  • Journal Title: Infection and Immunity Volume: 0 Issue: 2
  • DOI: 10.1128/iai.00845-19
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Exhausted-like Group 2 Innate Lymphoid Cells in Chronic Allergic Inflammation (2019)
  • Author(s): Ebihara Takashi、Taniuchi Ichiro
  • Journal Title: Trends in Immunology Volume: 40 Issue: 12 Pages: 1095-1104
  • DOI: 10.1016/j.it.2019.10.007
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Single-cell transcriptomics reveals expansion of cytotoxic CD4 T cells in supercentenarians (2019)
  • Author(s): Hashimoto K, Kouno T, Ikawa T, Hayatsu N, Miyajima Y, Yabukami H, Terooatea T, Sasaki T, Suzuki T, Valentine M, Pascarella G, Minoda A, Taniuchi I, Arai Y, Hirose N, Carninci P
  • Journal Title: PNAS Volume: 116 Issue: 48 Pages: 24242-24251
  • DOI: 10.1073/pnas.1907883116
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Too much can be as bad as too little (2019)
  • Author(s): Seo Wooseok、Taniuchi Ichiro
  • Journal Title: Nature Immunology Volume: 20 Issue: 10 Pages: 1262-1264
  • DOI: 10.1038/s41590-019-0498-7
  • Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Differential Requirement of Cd8 Enhancers E8I and E8VI in Cytotoxic Lineage T Cells and in Intestinal Intraepithelial Lymphocytes (2019)
  • Author(s): Gulich Alexandra Franziska、Preglej Teresa、Hamminger Patricia、Alteneder Marlis、Tizian Caroline、Orola Maria Jonah、Muroi Sawako、Taniuchi Ichiro、Ellmeier Wilfried、Sakaguchi Shinya
  • Journal Title: Frontiers in Immunology Volume: 10
  • DOI: 10.3389/fimmu.2019.00409
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Transcription factors in the development and function of Group 2 innate lymphoid cells. (2019)
  • Author(s): T. Ebihara* and I. Taniuchi
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 20 Issue: 6 Pages: 1377-1377
  • DOI: 10.3390/ijms20061377
  • NAID: 120007169395
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Runx/Cbfβ complexes protect group 2 innate lymphoid cells from exhausted-like hyporesponsiveness during allergic airway inflammation (2019)
  • Author(s): Miyamoto Chizuko、Kojo Satoshi、Yamashita Motoi、Moro Kazuyo、Lacaud Georges、Shiroguchi Katsuyuki、Taniuchi Ichiro、Ebihara Takashi
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 10 Issue: 1 Pages: 447-447
  • DOI: 10.1038/s41467-019-08365-0
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Roles of Bcl11 proteins During Thymocyte Differentiation (2019)
  • Author(s): 谷内 一郎
  • Organizer: IUIS 2019. 17th International Congress of Immunology
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Roles of Cbfβ in dendritic cells in priming Rorγt+ T cells (2019)
  • Author(s): 谷内 一郎
  • Organizer: RUNX 2019, 22nd International RUNX meeting
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Heteromeric interference, a novel pathogenesis for human immunodeficiency (2019)
  • Author(s): 谷内 一郎
  • Organizer: ThymE: T cell and thymus biology
  • Int'l Joint Research / Invited