基底生活行動と糖化・酸化ストレスを軸とした思春期主体価値形成の修飾要因の解明

• Project Area: Science of personalized value development through adolescence: integration of brain, real-world, and life-course approaches
• Project/Area Number: 19H04887
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
• Principal Investigator: 新井 誠 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, プロジェクトリーダー (80356253)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥11,310,000 (Direct Cost: ¥8,700,000、Indirect Cost: ¥2,610,000); Fiscal Year 2020: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000); Fiscal Year 2019: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
• Keywords: 精神病様体験 / 思春期コホート / 統合失調症 / 糖化ストレス / カルボニルストレス / グリケーション / ペントシジン / 終末糖化産物 / 主体価値 / 糖化 / ライフコース / 思春期 / 精神症状 / メンタルヘルス / AGEs / 思春期発達 / 酸化ストレス / 基底生活行動

Outline of Research at the Start

思春期コホートにおける①「精神状態と糖化・酸化プロファイルとの関連・因果」、②「食・生活行動の多様性（基底生活行動）と糖化・酸化プロファイルとの関連・因果」を検証する。また、③思春期の「主体的価値変容の修飾因、駆動因と糖化・酸化プロファイルとの関連・因果」を計画班と連携強化し、検討を行う。本研究において、思春期コホートの社会適応状況、精神的健康度、食生活行動を包括的に把握する質問票による調査を継続して実施する計画である。当該年度において、思春期主体的価値尺度と糖化・酸化プロファイルの関連を検証し、主体価値の形成とその修飾要因について探求する。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、「糖化」を軸に、「糖化ストレス曝露が精神疾患リスクを高める」という仮説のもと、その因果を明らかにすることを目指し、臨床研究と基礎科学の両側面から早期診断、治療、予防、介入戦略の創出に繋がる所見を蓄積した。我々は従来から活用するHPLC分析、質量分析に加え、非侵襲的測定機器であるAGEsセンサ（シャープライフサイエンス製）を用いて検討を行った。統合失調症と健常者を対象として、指尖AGE（Fingertip AGE, F-AGE）値を測定した結果、糖化ストレスの亢進を確認した。F-AGE値は入院期間と正に相関し、先行研究ですでに明らかとしたペントシジン値と統合失調症の関連を再現しており、AGEセンサが採血に替わる非侵襲的かつ簡便なAGE測定ツールであることを実証した。
また、初発精神病（First Episode Psychosis, FEP）10名と、健常者群31名においてF-AGE値を比較した結果、FEP群で有意な上昇も認めた。このことは患者では発症前後からF-AGEが上昇することを示唆し、抗糖化ストレス介入による発症予防が期待された。さらに、東京ティーンコホート（http://ttcp.umin.jp/）と連携し、抗精神病薬未服薬の児童250名以上を対象に、F-AGEと精神病症状との関連性を検証した結果、F-AGE値が有意に精神病症状の持続と関連することを見出した（Miyashita, Yamasaki et al. under revision）。したがって、F-AGEsは、医療現場のみならず学校や地域においてハイリスク思春期児童の早期同定に有用なバイオマーカーであると考えられ、加えて、思春期～発症前後～慢性期の時系列において、糖化ストレスの生涯軌跡を検証することが可能となり、糖化制御を標的とした有効な先制介入点の創出が期待できる成果を得た。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Cooperation of LIM domain-binding 2 (LDB2) with EGR in the pathogenesis of schizophrenia. (2021)
  • Author(s): Ohnishi T, Kiyama Y, Arima-Yoshida F, Kadota M, Ichikawa T, Yamada K, Watanabe A, Ohba H, Tanaka K, Nakaya A, Horiuchi Y, Iwayama Y, Toyoshima M, Ogawa I, Shimamoto-Mitsuyama C, Maekawa M, Balan S, Arai M, Miyashita M, Toriumi K, et al.
  • Journal Title: EMBO Mol Med Volume: 13 Issue: 4
  • DOI: 10.15252/emmm.202012574
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Structural diverseness of neurons between brain areas and between cases. (2021)
  • Author(s): Mizutani R, Saiga R, Yamamoto Y, Uesugi M, Takeuchi A, Uesugi K, Terada Y, Suzuki Y, De Andrade V, De Carlo F, Takekoshi S, Inomoto C, Nakamura N, Torii Y, Kushima I, Iritani S, Ozaki N, Oshima K, Itokawa M, Arai M.
  • Journal Title: Transl Psychiatry. Volume: 11 Issue: 1 Pages: 49-49
  • DOI: 10.1038/s41398-020-01173-x
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Vitamin B6 deficiency hyperactivates the noradrenergic system, leading to social deficits and cognitive impairment (2021)
  • Author(s): Toriumi Kazuya、Miyashita Mitsuhiro、Suzuki Kazuhiro、Yamasaki Nao、Yasumura Misako、Horiuchi Yasue、Yoshikawa Akane、Asakura Mai、Usui Noriyoshi、Itokawa Masanari、Arai Makoto
  • Journal Title: Translational Psychiatry Volume: 11 Issue: 1 Pages: 262-262
  • DOI: 10.1038/s41398-021-01381-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Accumulation of Carbonyl Proteins in the Brain of Mouse Model for Methylglyoxal Detoxification Deficits (2021)
  • Author(s): Koike Shin、Toriumi Kazuya、Kasahara Sakura、Kibune Yosuke、Ishida Yo-ichi、Dan Takashi、Miyata Toshio、Arai Makoto、Ogasawara Yuki
  • Journal Title: Antioxidants Volume: 10 Issue: 4 Pages: 574-574
  • DOI: 10.3390/antiox10040574
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] LDB2 locus disruption on 4p16.1 as a risk factor for schizophrenia and bipolar disorder (2020)
  • Author(s): Horiuchi, Ichikawa, Ohnishi et al.
  • Journal Title: Human Genome Variation Volume: 7 Issue: 1 Pages: 31-31
  • DOI: 10.1038/s41439-020-00117-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The accumulation of advanced glycation end-products in a schizophrenic patient with a glyoxalase 1 frameshift mutation: An autopsy study. (2020)
  • Author(s): Torii Y, Iritani S, Sekiguchi H, Habuchi C, Fujishiro H, Kushima I, Kawakami I, Itokawa M, Arai M, Hayashida S, Masaki K, Kira JI, Kawashima K, Ozaki N.
  • Journal Title: Schizophr Res. Volume: 223 Pages: 356-358
  • DOI: 10.1016/j.schres.2020.09.012
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Enhanced Carbonyl Stress and Disrupted White Matter Integrity in Schizophrenia. (2020)
  • Author(s): Son S, Arai M, Toriumi K, Mizuta H, Miyata J, Hayashi T, Aso T, Itokawa M, Murai T.
  • Journal Title: Schizophr Res Volume: 223 Pages: 242-248
  • DOI: 10.1016/j.schres.2020.08.007
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 非侵襲的測定法を用いた統合失調症と終末糖化産物（advanced glycation endproducts,AGEs）の関連研究． (2021)
  • Author(s): 宮下光弘、鈴木一浩、鳥海和也、堀内泰江、吉川茜、江越正俊、宮野康寛、糸川昌成、新井誠
  • Organizer: 第15回日本統合失調症学会．WEB開催
• [Presentation] 思春期コホートにおける終末糖化産物と精神病症状の関連 (2020)
  • Author(s): 宮下光弘 山崎修道、鈴木一浩, 鳥海 和也、堀内泰江、吉川茜、石田裕昭、今井淳司、長瀬幸弘、宮野康寛、井上智子、糸川昌成、西田 淳志、新井誠
  • Organizer: 第30回日本メイラード学会年会. WEB開催
• [Presentation] 統合失調症の予防・治療におけるAGEsの意義 (2020)
  • Author(s): 宮下光弘、鈴木一浩、吉川茜、堀内泰江、鳥海和也、石田裕昭、宮野康寛、今井淳司、長瀬幸弘、糸川昌成、新井誠
  • Organizer: 第93回日本生化学会大会．WEB開催
• [Presentation] Carbonyl stress is associated with some types of schizophrenia (2019)
  • Author(s): M Arai
  • Organizer: 21st TMIMS International Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Preventive medical research in areas of psychiatry, health, and social welfare: Beneficial life course intervention in critical and sensitive periods for glycation, oxidative stress, and nutritional epidemiology. (2019)
  • Author(s): M ARAI
  • Organizer: 19th TOKYO IGAKUKEN International Symposium:
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 基底生活行動と糖化・酸化ストレスを軸とした思春期主体価値形成の修飾要因の解明 (2019)
  • Author(s): 新井誠
  • Organizer: 新学術領域研究班会議
• [Book] グリケーションの制御とメイラード反応の利用（分担執筆14章 グリケーションと疾病(5) 統合失調症） (2020)
  • Author(s): 1.宮下光弘、鳥海和也、堀内泰江、吉川茜、鈴木一浩、糸川昌成、新井誠. (監修 有原圭三）
  • Total Pages: 379
  • Publisher: シーエムシー出版
  • ISBN: 9784781315645
• [Book] グリケーションの制御とメイラード反応の利用（分担執筆21章 診断と治療(2) 抗糖化ストレス薬） (2020)
  • Author(s): 2.鳥海和也、宮下光弘、吉川茜、堀内泰江、鈴木一浩、糸川昌成、新井誠.（監修 有原圭三）
  • Total Pages: 379
  • Publisher: シーエムシー出版
  • ISBN: 9784781315645
• [Book] 精神科: 特集1／バイオマーカーへの期待．代替マーカー (2020)
  • Author(s): 宮下光弘、石田裕昭、鈴木一浩、宮野康寛、鳥海和也、吉川茜、堀内泰江、今井淳、長瀬幸弘、糸川昌成、新井誠
  • Total Pages: 5
  • Publisher: 科学評論社
• [Remarks] 東京都医学総合研究所
  • URL: https://www.igakuken.or.jp/
• [Remarks] Schizophrenia Research Project
  • URL: https://www.igakuken.or.jp/schizo-dep/english.html
• [Remarks] 統合失調症プロジェクト
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/schizo-dep/
• [Remarks] 東京都医学総合研究所 統合失調症プロジェクト
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/project/detail/schizo-dep.html