Multi-layer informatics analysis on brain and personality focused on microexons

Publicly Offered Research

Project Area	Integrative research toward elucidation of generative brain systems for individuality
Project/Area Number	19H04891
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
Allocation Type	Single-year Grants
Review Section	Complex systems
Research Institution	Tohoku University
Principal Investigator	城田松之東北大学, 医学系研究科, 講師 (00549462)
Project Period (FY)	2019-04-01 – 2021-03-31
Project Status	Completed (Fiscal Year 2020)
Budget Amount *help	¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000) Fiscal Year 2020: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000) Fiscal Year 2019: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Keywords	マイクロエクソン / 選択的スプライシング / RNA-seq / 蛋白質構造 / ゲノムワイド関連解析 / 高次機能 / タンパク質立体構造
Outline of Research at the Start	マイクロエクソン（ME）は3から30塩基程度の短いエクソンであり、神経組織において顕著に選択的スプライシングを受け、自閉症などの疾患発症に関与している。本研究はMEの選択的スプライシングという現象を軸として、ゲノム配列変化がmRNA、タンパク質の発現調節を経て細胞機能に影響し、ひいては個人の性格や精神疾患などの表現形に影響するかという多階層プロセスについて、ゲノム、mRNAの発現、タンパク質の立体構造、アンケートデータ等に基づく個性の表現型といった種々のデータについて統合解析を行うことで、個人が持つ遺伝的要因と個性の創発の間の大きなギャップを埋めることを目的とする。
Outline of Annual Research Achievements	マイクロエクソンは3から27塩基程度の短いエクソンであり、選択的スプライシングにより組織や発達段階特異的にタンパク質に数残基の挿入を生じることで遺伝子の機能を調節する。マイクロエクソンは特に脳で選択的に取り込まれ、神経組織の正常な発達に必要であることが知られているが、細胞レベルでの調節やその調節の個人差についてはよくわかっていない。今年度は前年度までの研究をさらに推進し、マイクロエクソンの調節について公共のデータを用いた情報科学的解析を行った。脳組織でのマイクロエクソンの細胞ごとの発現調節については、公開されているRNA-seqデータを用いて解析を行い、神経組織特異的な取り込みは細胞レベルでは主にニューロン特異的なものであること、また取り込みがスイッチ用に2峰性で切り替わることがわかった。一方、多くの脳一細胞RNA-seqデータはmRNAの3'側のみを用いたものであり、エクソン接合部のリードが含まれないことが多く、解析に適さないことがわかった。また、マイクロエクソンの調節についての個人差を調べるためにヨーロッパ系およびアフリカ系の1000人ゲノム計画参加者の遺伝型とリンパ芽球の（バルク）RNA-seqデータを用いてスプライシング量的形質座位（sQTL）解析を行った。ヨーロッパ人による探索では10のマイクロエクソンについてsQTLがみられ、このうち6つはアフリカ系集団でも再現された。これらの6つのsQTLはGenotype Tissue Expression (GTEx)データベースで同じ遺伝子の発現量(e)QTLやsQTLであるケースやスプライシング因子U2AF1, U2AF2の結合部位に見られることがわかった。この結果はリンパ球でのものであるが、GTExでの脳組織のデータの利用などで神経組織でのマイクロエクソンの調節の個人差の解析を検討している。
Research Progress Status	令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
Strategy for Future Research Activity	令和2年度が最終年度であるため、記入しない。