iPS細胞技術及び患者臨床情報を用いた精神疾患の治療薬応答性の個性創発機構の解明

• Project Area: Integrative research toward elucidation of generative brain systems for individuality
• Project/Area Number: 19H04909
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: Tokyo University of Agriculture (2020); Osaka University (2019)
• Principal Investigator: 中澤 敬信 東京農業大学, 生命科学部, 教授 (00447335)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2020: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000); Fiscal Year 2019: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
• Keywords: iPS細胞 / 統合失調症 / 治療抵抗性 / クロザピン

Outline of Research at the Start

統合失調症は頻度の高い精神障害であり、医療費や非就業のコストが大きな社会負担になっている。既存薬の治療貢献度は限定的なうえ、治療抵抗性統合失調症において有用であるとして適応が認められている唯一の薬剤であるクロザピンは、薬効のメカニズムが不明であるうえ、効果的ではない患者もいる。本研究では、独自の臨床情報を保持し、クロザピン応答性が異なる患者群に注目し、最新のiPS 細胞関連技術により作製済みの患者神経細胞を用いて、クロザピン応答性の相違に関わる神経機能の分子メカニズムを明らかにするとともに、脳機能の個性創発の分子メカニズムを理解する。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、独自の臨床情報を保持し、クロザピン応答性が異なる患者群に注目し、研究代表者らが開発してきた最新のiPS細胞関連技術により作製済みの患者神経細胞を用いて、クロザピン応答性の相違（効果有り5名、無し5名）に関わる神経機能の分子メカニズムを明らかにすることを目的としている。また、「iPS細胞の初期化するという特性」を利用して、クロザピン応答性に関わる分子メカニズムの個人差が生まれるメカニズムを明らかにすることが目標である。本年度は、以下の成果を得た。
クロザピン応答性が異なる患者群に注目し、iPS細胞関連技術により作製済みの患者神経細胞を用いて（iPS細胞を疾患発症後の状態(個性創発後)を反映していると考えられる成熟神経細胞に分化させている）、シナプス機能の電気生理学的解析を実施した。その結果、クロザピンに応答する患者由来の神経細胞のものに比べて、治療抵抗性患者由来の神経細胞では、自発性微少興奮性シナプス後電流の頻度が高いことや振幅が大きいことを示唆する結果を得た。また、我々の培養方法では自発性微少抑制性シナプス後電流を記録することができなかったことから、本年度に得た結果については、興奮性神経細胞のみの培養におけるものであることが示唆された。興奮性シナプス伝達を担っているAMPA受容体の発現量については患者間で顕著な差が観察されなかった。これらの結果により、シナプス機能の微妙な調節機構の違いが、クロザピンへの応答性の個人差（個性）に関与していることが明らかになった。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Intranasal oxytocin administration ameliorates social behavioral deficits in a POGZWT/Q1038R mouse model of autism spectrum disorder (2021)
  • Author(s): Kitagawa Kohei、Matsumura Kensuke、Baba Masayuki、Kondo Momoka、Takemoto Tomoya、Nagayasu Kazuki、Ago Yukio、Seiriki Kaoru、Hayata-Takano Atsuko、Kasai Atsushi、Takuma Kazuhiro、Hashimoto Ryota、Hashimoto Hitoshi、Nakazawa Takanobu
  • Journal Title: Molecular Brain Volume: 14 Issue: 1 Pages: 56-56
  • DOI: 10.1186/s13041-021-00769-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Lipocalin-type prostaglandin D synthase regulates light-induced phase advance of the central circadian rhythm in mice (2020)
  • Author(s): Kawaguchi, C., Shintani, N., Hayata-Takano, A., Hatanaka, M., Kuromi, A., Nakamura, R., Yamano, Y., Shintani, Y., Nagai, K., Tsuchiya, S., Sugimoto, Y., Ichikawa, A., Okuno, Y., Urade, Y., Hirai, H., Nagata, K., Nakamura, M., Narumiya, S., Nakazawa, T., Kasai, A., Ago, Y., Takuma, K., Baba, A., and Hashimoto, H.
  • Journal Title: Communications Biology Volume: 3 Issue: 1 Pages: 557-557
  • DOI: 10.1038/s42003-020-01281-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Activation of the VPAC2 Receptor Impairs Axon Outgrowth and Decreases Dendritic Arborization in Mouse Cortical Neurons by a PKA-Dependent Mechanism (2020)
  • Author(s): Takeuchi Shuto、Kawanai Takuya、Yamauchi Ryosuke、Chen Lu、Miyaoka Tatsunori、Yamada Mei、Asano Satoshi、Hayata-Takano Atsuko、Nakazawa Takanobu、Yano Koji、Horiguchi Naotaka、Nakagawa Shinsaku、Takuma Kazuhiro、Waschek James A.、Hashimoto Hitoshi、Ago Yukio
  • Journal Title: Frontiers in Neuroscience Volume: 14 Pages: 521-532
  • DOI: 10.3389/fnins.2020.00521
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Pathogenic POGZ mutation causes impaired cortical development and reversible autism-like phenotypes. (2020)
  • Author(s): Matsumura K, (33名中略）, Hashimoto R, (37名中35番目）,Hashimoto H, Nakazawa T.
  • Journal Title: Nat. Commun Volume: 11(1) Issue: 1 Pages: 859-859
  • DOI: 10.1038/s41467-020-14697-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Autism-associated protein kinase D2 regulates embryonic cortical neuron development. (2019)
  • Author(s): Matsumura K, Baba M, Nagayasu K, Yamamoto K, Kondo M, Kitagawa K, Takemoto T, Seiriki K, Kasai A, Ago Y, Hayata-Takano A, Shintani N, Kuriu T, Iguchi T, Sato M, Takuma K, Hashimoto R, Hashimoto H.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 519(3) Issue: 3 Pages: 626-632
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.09.048
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Current Perspective: Modeling of psychiatric disorders using induced pluripotent stem cell-related technologies. (2019)
  • Author(s): Nakazawa T, Hashimoto R, Takuma K, Hashimoto H.
  • Journal Title: J Pharmacol Sci, Volume: 140(4) Issue: 4 Pages: 321-324
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2019.06.002
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Psychiatric-disorder-related behavioral phenotypes and cortical hyperactivity in a mouse model of 3q29 deletion syndrome. (2019)
  • Author(s): Baba M, Yokoyama K, Seiriki K, Naka Y, Matsumura K, Kondo M, Yamamoto K, Hayashida M, Kasai A, Ago Y, Nagayasu K, Hayata-Takano A, Takahashi A, Yamaguchi S, Mori D, Ozaki N, Yamamoto T, Takuma K, Hashimoto R, Hashimoto H, Nakazawa T.
  • Journal Title: Neuropsychopharmacology Volume: 44(12) Issue: 12 Pages: 2125-2135
  • DOI: 10.1038/s41386-019-0441-5
  • NAID: 130007811380
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Whole-brain block-face serial microscopy tomography at subcellular resolution using FAST. (2019)
  • Author(s): Seiriki K, Kasai A, Nakazawa T, Niu M, Naka Y, Tanuma M, Igarashi H, Yamaura K, Hayata-Takano A, Ago Y, Hashimoto H.
  • Journal Title: Nat Protoc. Volume: 印刷中 Issue: 5 Pages: 1509-1529
  • DOI: 10.1038/s41596-019-0148-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide modulates dendritic spine maturation and morphogenesis via microRNA-132 upregulation. (2019)
  • Author(s): Hayata-Takano A, Kamo T, Kijima H, Seiriki K, Ogata K, Ago Y, Nakazawa T, Shintani Y, Higashino K, Nagayasu K, Shintani N, Kasai A, Waschek JA, Hashimoto H.
  • Journal Title: J Neurosci. Volume: 印刷中 Issue: 22 Pages: 4208-4220
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2468-18.2019
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] ヒトiPS細胞技術を用いた精神疾患および発達障害モデルの開発 (2021)
  • Author(s): 中澤敬信
  • Organizer: 第94回 日本薬理学会年会
  • Invited
• [Presentation] 疾患iPS細胞を用いた精神疾患の分子病態研究 (2020)
  • Author(s): 中澤敬信
  • Organizer: NPBPPP2020 合同大会
  • Invited
• [Presentation] 脳内シンギュラリティ細胞の探索を目指した全脳イメージングとアンバイアス解析 (2019)
  • Author(s): 橋本均、中澤敬信
  • Organizer: 第19回日本蛋白質科学会年会・第71回日本細胞生物学会大会 合同年次大会
  • Invited
• [Presentation] 自閉スペクトラム症関連遺伝子POGZの患者特異的de novo変異の大脳皮質神経分化における表現型解析 (2019)
  • Author(s): 松村憲佑、勢力薫、永瀬将志、綾部信哉、山田郁子、古瀬民生、山本果奈、北川航平、猪口徳一、佐藤真、山口瞬、田村勝、若菜茂晴、吉木淳、渡部文子、岡野栄之、田熊一敞、橋本亮太、橋本均、中澤敬信
  • Organizer: 第42回日本神経科学大会・第62回日本神経化学会大会（NEURO2019）
• [Presentation] 多発家系患者のiPS分化神経細胞を用いた統合失調症の分子病態解析 (2019)
  • Author(s): 山本果奈、栗生俊彦、中澤敬信、松村憲佑、永安一樹、馬場優志、山森英長、安田由華、藤本美智子、鶴崎美徳、松本直通、田熊一敞、橋本亮太、橋本均
  • Organizer: 第42回日本神経科学大会・第62回日本神経化学会大会（NEURO2019）
• [Presentation] 全脳イメージングシステムFASTを用いたアンバイアスで仮説に依らない脳内シンギュラリティの検出 (2019)
  • Author(s): 橋本均、中澤敬信、勢力薫、笠井淳司
  • Organizer: 第57回日本生物物理学会年会
  • Invited
• [Presentation] ヒトiPS細胞技術を用いた精神疾患モデルの開発 (2019)
  • Author(s): 中澤敬信、橋本亮太、田熊一敞、橋本均
  • Organizer: 第93回日本薬理学会年会
  • Invited
• [Presentation] iPS細胞を用いた精神疾患のメカニズム研究と創薬への応用 (2019)
  • Author(s): 中澤敬信、橋本亮太、田熊一敞、橋本均
  • Organizer: 第93回日本薬理学会年会
  • Invited