• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to previous page

動的構造平衡情報に基づく数理解析によるGPCRのシグナル制御機構の解明

Publicly Offered Research

Project AreaIntegrative understanding of biological signaling networks based on mathematical science
Project/Area Number 19H04951
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Complex systems
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

上田 卓見  東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 准教授 (20451859)

Project Period (FY) 2019-04-01 – 2021-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2020)
Budget Amount *help
¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
KeywordsGPCR / NMR / 膜タンパク質 / 交換モンテカルロ法 / 数理モデル / G蛋白質 / アレスチン / システム生物学 / アドレナリン受容体 / オピオイド受容体
Outline of Research at the Start

現在市販されている医薬品の30%以上は、G蛋白質共役型受容体 (GPCR) に作用します。我々は、核磁気共鳴法を用いて、GPCRが活性の異なる複数の構造の動的平衡状態にあり、交換速度や活性型の割合がシグナル伝達活性を規定することを明らかにしてきました。この研究では、動的構造平衡の情報に基づいて、原子レベルから細胞レベルの様々な実験データを統合して、GPCRシグナルの経時変化を定量的に記述する数理モデルを構築すること、および構築したモデルでGPCRシグナルを再現することで、GPCRシグナルの制御メカニズムを解明することを目指します。

Outline of Annual Research Achievements

最初に、前年度までにNMR法を用いて構築した、b2アドレナリン受容体の不活性型・部分活性型・活性型の構造平衡のモデルに対して、先行論文で報告されているGタンパク質の活性化および不活性化の数理モデル、GRKによるリン酸化とアレスチンの内在化の数理モデル、cAMPの生成およびPKAとPDEによるフィードバック阻害の数理モデルを組み合わせて、GPCRシグナルの数理モデルを構築した。
次に、前年度までに開発した交換モンテカルロ法のプログラムを使って、b2AR発現細胞に作動薬を添加した時のcAMP濃度の経時変化をシグナルの様々な箇所に阻害がかかった条件で観測した文献値が再現できるように、構築した数理モデルに含まれるパラメータを網羅的に探索して、ベイズ推定により最適値と誤差を算出することを試みた。その結果、構築した数理モデルに含まれるパラメータの数が49個と多いため、ベイズ推定を行うのに十分な量の計算を行うことが困難であった。そこで、交換モンテカルロ法のプログラムの改良を試みたところ、並列計算の手法を導入することにより、計算速度を5倍以上上昇させることに成功した。高速化したプログラムを使って数理モデルに含まれるパラメータを網羅的に探索した結果、各パラメータの最適値および誤差を得ることに成功した。得られたパラメータを使って、各種阻害がかかった条件におけるcAMP濃度の経時変化を計算した結果、計算値が実験値と良く対応することが示された。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2020 Annual Research Report
  • 2019 Annual Research Report
  • Research Products

    (8 results)

All 2020 2019 Other

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 2 results) Presentation (1 results) (of which Invited: 1 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] Structural equilibrium underlying ligand-dependent activation of b2-adrenoreceptor2020

    • Author(s)
      Shunsuke Imai, Tomoki Yokomizo, Yutaka Kofuku, Yutaro Shiraishi, Takumi Ueda, Ichio Shimada
    • Journal Title

      Nature Chemical Biology

      Volume: 16 Issue: 4 Pages: 430-439

    • DOI

      10.1038/s41589-019-0457-5

    • Related Report
      2020 Annual Research Report 2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Activation of adenosine A2A receptor by lipids from docosahexaenoic acid revealed by NMR2020

    • Author(s)
      Takuya Mizumura, Keita Kondo, Masatoshi Kurita, Yutaka Kofuku, Mei Natsume, Shunsuke Imai, Yutaro Shiraishi, Takumi Ueda, Ichio Shimada
    • Journal Title

      Science Advances

      Volume: 6 Issue: 12

    • DOI

      10.1126/sciadv.aay8544

    • Related Report
      2020 Annual Research Report 2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Function-related conformational dynamics of G protein-coupled receptors revealed by NMR2019

    • Author(s)
      Takumi Ueda, Yutaka Kofuku, Junya Okude, Shunsuke Imai, Yutaro Shiraishi, Ichio Shimada
    • Journal Title

      Biophysical Reviews

      Volume: 11 Issue: 3 Pages: 409-418

    • DOI

      10.1007/s12551-019-00539-w

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] NMR 解析の最前線:分子間相互作用と動的構造2019

    • Author(s)
      上田卓見、嶋田一夫
    • Journal Title

      月刊細胞

      Volume: 51 Pages: 596-599

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Journal Article] NMR Studies of Function-related Conformational Equilibria of GPCRs2019

    • Author(s)
      上田卓見、嶋田一夫
    • Journal Title

      Seibutsu Butsuri

      Volume: 59 Issue: 4 Pages: 181-187

    • DOI

      10.2142/biophys.59.181

    • NAID

      130007683541

    • ISSN
      0582-4052, 1347-4219
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Conductance of P2X4 receptor is determined by conformational equilibrium in the transmembrane region2019

    • Author(s)
      Takumi Ueda, Ichio Shimada
    • Organizer
      The 8th Asia-Pacific NMR symposium
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Invited
  • [Remarks]

    • URL

      http://ishimada.f.u-tokyo.ac.jp/public_html/index_j.html

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Remarks]

    • URL

      http://ishimada.f.u-tokyo.ac.jp/public_html/

    • Related Report
      2019 Annual Research Report

URL: 

Published: 2019-04-18   Modified: 2021-12-27  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi