皮膚再生・再生不全を制御するシグナル伝達の時間軸変換の数理の解明

• Project Area: Integrative understanding of biological signaling networks based on mathematical science
• Project/Area Number: 19H04954
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 難波 大輔 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 准教授 (10380255)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000); Fiscal Year 2020: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000); Fiscal Year 2019: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
• Keywords: 表皮幹細胞 / 表皮角化幹細胞

Outline of Research at the Start

細胞内シグナル伝達という分・時単位の現象が、組織再生や老化といった、日単位、さらに月・年単位の現象へと変換されるシグナル伝達の時間軸変換の機構は全く解明されていない。本研究では、表皮の再生・老化現象における表皮幹細胞動態をモデルとし、幹細胞内シグナル伝達経路の活性化または減弱化→幹細胞動態変化→組織再生・老化という過程を、EGFRシグナルによる幹細胞動態の変化の速度論的解析とその反応拡散系モデル、さらに多細胞間相互作用の物理モデルによる細胞集団動態予測を融合することで、シグナル伝達の時間軸変換の機構を数理的に理解することを目指す。

Outline of Annual Research Achievements

細胞内シグナル伝達は、細胞レベルの機能調節を行うことによって、個体発生過程における組織の形成だけでなく、組織再生や老化といった現象にも関与しているが、細胞内シグナル伝達という分・時単位の現象が、組織再生や老化といった、日単位、さらに月・年単位の現象へと変換される機構、すなわち、小さな歯車の運動が、大きな歯車の運動に変換されるようなシグナル伝達の時間軸変換の機構は全く解明されていない。本研究では、表皮の再生・老化現象における表皮幹細胞動態をモデルとし、幹細胞内シグナル伝達経路の活性化または減弱化→幹細胞動態変化→組織再生・老化という過程を、EGFRシグナルによる幹細胞動態の変化の速度論的解析と、多細胞間相互作用の物理モデルによる細胞集団動態予測を融合することで、シグナル伝達の時間軸変換の機構を数理的に理解すること、また、マウスの皮膚創傷治癒モデルや老化モデル、さらには糖尿病性潰瘍の臨床サンプルを検証することで、老化や糖尿病による組織再生不全が、シグナル伝達の時間軸変換のどこに起因するかを明らかにするを目的とした。研究を行った結果、EGFRシグナルの活性化によって、表皮幹細胞の遊走能が亢進すること、それには、EGFR活性化によるTissue Inhibitor of Metalloproteinases 1 (TIMP-1)の発現誘導と、TIMP-1による膜タンパク質であるXVII型コラーゲン (COL17A1)の安定化が必要であることが明らかとなった。また老化マウスでの創傷治癒実験を行ったところ、老化マウスでは若齢マウスとくらべ、創傷部でのEGFRのリン酸化程度が減少していた。以上の結果から、加齢による皮膚創傷治癒能の低下は、EGFRシグナル低下による表皮幹細胞の遊走能低下が原因の一つであることが明らかとなった。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] EGFR-mediated epidermal stem cell motility drives skin regeneration through COL17A1 proteolysis (2021)
  • Author(s): Nanba D, Toki F, Asakawa K, Matsumura H, Shiraishi K, Sayama K, Matsuzaki K, Toki H, Nishumura EK.
  • Journal Title: J Cell Biol Volume: 220 Issue: 11
  • DOI: 10.1083/jcb.202012073
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Label-free quality control and identification of human keratinocyte stem cells by deep learning-based automated cell tracking (2021)
  • Author(s): Hirose T, Kotoku J, Toki F, Nishimura EK, Nanba D
  • Journal Title: Stem Cells Volume: in press Issue: 8 Pages: 1091-1100
  • DOI: 10.1002/stem.3371
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Stem cell competition orchestrates skin homeostasis and ageing (2019)
  • Author(s): Liu N, Matsumura H, Kato T, Ichinose S, Takada A, Namiki T, Asakawa K, Morinaga H, Mohri Y, De Arcangelis A, Geroges-Labouesse E, Nanba D, Nishimura EK
  • Journal Title: Nature Volume: 568(7752) Issue: 7752 Pages: 344-350
  • DOI: 10.1038/s41586-019-1085-7
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] IGF-1R Deficiency in Human Keratinocytes Disrupts Epidermal Homeostasis and Stem Cell Maintenance (2019)
  • Author(s): Muraguchi T, Nanba D, Nishimura EK, Tashiro T.
  • Journal Title: J Dermatol Sci Volume: 94 Issue: 2 Pages: 298-305
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2019.05.001
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Noninvasive Measurement of Cell/Colony Motion Using Image Analysis Methods to Evaluate the Proliferative Capacity of Oral Keratinocytes as a Tool for Quality Control in Regenerative Medicine (2019)
  • Author(s): Hoshikawa E, Sato T, Kimori Y, Suzuki A, Haga K, Kato H, Tabeta K,?Nanba D, Izumi K.
  • Journal Title: J Tissue Eng Volume: 10 Pages: 204173141988152-204173141988152
  • DOI: 10.1177/2041731419881528
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Human keratinocyte stem cells: From cell biology to cell therapy. (2019)
  • Author(s): Nanba D.
  • Journal Title: J Dermatol Sci Volume: 96 Issue: 2 Pages: 66-72
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2019.10.002
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Valve Interstitial Cell-Specific Cyclooxygenase-1 Associated With Calcification of Aortic Valves. (2019)
  • Author(s): Sakaue T, Hamaguchi M, Aono J, Nakashiro KI, Shikata F, Kawakami N, Oshima Y, Kurata M,?Nanba D, Masumoto J, Yamaguchi O, Higashiyama S, Izutani H.
  • Journal Title: Ann Thorac Surg Volume: S0003-4975 Issue: 1 Pages: 31717-5
  • DOI: 10.1016/j.athoracsur.2019.09.085
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Automated collective motion analysis validates human keratinocyte stem cell cultures. (2019)
  • Author(s): Kinoshita K, Munesue T, Toki F, Isshiki M, Higashiyama S, Barrandon Y, Nishimura EK, Yanagihara Y,?Nanba D.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 9 Issue: 1 Pages: 18725-18725
  • DOI: 10.1038/s41598-019-55279-4
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Evaluation of the proliferative potential of skin keratinocytes and fibroblasts isolated from critical limb ischemia patients. (2019)
  • Author(s): Toki F,?Nanba D, Nishimura EK, Matsuzaki K.
  • Journal Title: Regen Ther Volume: 14 Pages: 222-226
  • DOI: 10.1016/j.reth.2020.03.016
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Label-free quality control and identification of human keratinocyte stem cells by deep learning-based automated cell tracking (2021)
  • Author(s): Hirose T, Kotoku J, Toki F, NIshimura EK, Nanba D
  • Organizer: 日本研究皮膚科学会
• [Presentation] Tracing stem cell motion in human keratinocyte colonies using deep learning-based object tracking (2019)
  • Author(s): Nanba D
  • Organizer: 1st Japan-Singapore International Skin Conference
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Label-free identification of human keratinocyte stem cells by deep learning-based quantitative cell motion analysis. (2019)
  • Author(s): Nanba D, Hirose T, Toki F, Nishimura EK, Kotoku J.
  • Organizer: 49th Annual European Society for Dermatological Research (ESDR) Meeting
  • Int'l Joint Research