Publicly Offered Research
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
生体システムは外部環境の変化に対し適切に応答することでその恒常性を保つ。そのためには外部環境からの情報入力に対して個々の細胞が状態を適応させることが必要となる。細胞内の遺伝子発現制御は一般に非線型反応である。そのため生体システムのシグナル応答の理解には、外部入力に対する非線型システムの応答理論の構築が必要となる。非線型システムの例として、細胞内の遺伝子発現や代謝反応などにおけるリズム現象があげられ、その挙動の解明には数理解析が必須となる。本研究では哺乳類概日時計をモデルシステムとして、遺伝子発現リズムのシグナル応答理論の構築を行う。
今年度は主に、前年度に得られた哺乳類概日時計遺伝子Per1とPer2の機能分化に関する結果を、論文としてまとめることに取り組んだ。論文は国際誌に掲載された(Uriu and Tei 2021 PLOS Comput. Biol.)。Per1とPer2はともにネガティブフィードバックループを構成し、光シグナルによって発現が一過的に誘導される。恒暗条件下においてPer1遺伝子発現リズムのピーク位相はPer2のそれよりも約4時間早い。この時間差があると、Per1は主に概日時計の位相前進に、Per2は位相後退に寄与するという機能分化が起きる。今年度はこのテーマに関して、以下の新たな結果が得られた。(1) 昨年度は遅延微分方程式系を用い、Per1とPer2の機能の違いを示した。今年度はさらに、常微分方程式系で概日時計遺伝子制御ネットワークをモデル化し、同様の結論が得られることを確認した。(2) 昨年度に構築したモデルにCryやBmal1といった他の時計遺伝子を含めることで、より複雑なネットワークでも、Per1とPer2の機能分化が起きることを示した。(1)と(2)の結果は、Per1とPer2の位相応答における機能の違いは、数理モデルの詳細によらないことを示唆している。(3) ヒトのクロノタイプとの関連性について解析を行った。明暗条件下での時計遺伝子の発現ピーク位相は、ヒトのクロノタイプ(朝型、夜型)に反映されると考えられている。光シグナルによってPer1がPer2よりも誘導されやすいと、遺伝子発現リズムのピーク位相が早まり朝型に、Per2の方がより誘導される場合にはピーク位相が遅くなり、夜型になることがモデルの解析から示唆された。(4) 理論解析の結果が、実験結果と矛盾しないかどうかを文献調査により調べた。その結果、理論は哺乳類で観察される位相応答をうまく説明できることが分かった。
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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PLOS Computational Biology
Volume: 17 Issue: 3 Pages: e1008774-e1008774
10.1371/journal.pcbi.1008774
https://www.kanazawa-u.ac.jp/latest-research/67278
