メンブレントラフィックによるEGFRシグナルの時空間制御
Publicly Offered Research
| Project Area | Integrative understanding of biological signaling networks based on mathematical science |
|---|
| Project/Area Number |
19H04958
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
|
| Allocation Type | Single-year Grants |
|---|
| Review Section |
Complex systems
|
|---|
| Research Institution | Nagoya University |
|---|
Principal Investigator |
花房 洋 名古屋大学, 理学研究科, 准教授 (00345844)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2021-03-31
|
| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2020)
|
| Budget Amount *help |
¥10,530,000 (Direct Cost: ¥8,100,000、Indirect Cost: ¥2,430,000)
Fiscal Year 2020: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000)
Fiscal Year 2019: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
|
|---|
| Keywords | LRRK1 / EGFR / membrane traffic / endosome / rab7 |
|---|
| Outline of Research at the Start |
本研究では以下の３点に焦点を絞り、メンブレントラフィックによるEGFRシグナルの時空間制御機構を明らかにしたい。
（１）メンブレントラフィックを介したEGFRシグナル制御の数理モデル構築
（２）ERK活性振動性に対するエンドソームの役割の解明
（３）小胞体(ER)－エンドソームコンタクトサイトにおけるEGFRシグナル制御機構の解明
|
| Outline of Annual Research Achievements |
上皮成長因子受容体(EGFR)シグナルは細胞の増殖・分化・遊走に重要である。一方で過剰なEGFRシグナルは、細胞のガン化を誘導することが知られている。以前の研究から、細胞表面で活性化したEGFRは、細胞膜からだけでなく、エンドサイトーシスされた後も、エンドソーム膜上からシグナルを発信し続けることが明らかとなっていた。また低濃度のEGF存在下では、活性化したEGFRがリサイクルされ、細胞内にシグナルが発信され続けるのに対し、高濃度のEGF存在下では、EGFRがリソソームで分解され、シグナルがダウンレギュレーションされることが報告されている。このようにEGFRの細胞内トラフィックは、EGFRシグナルの時空間的制御に重要な役割を果たしている。我々は、ROCOファミリーキナーゼLRRK1が、EGFRの細胞内トラフィックをキナーゼ活性依存的に制御していることを明らかにしてきた。本研究課題では、LRRK1によるEGFR細胞内トラフィック制御とエンドソームからのシグナル発信を数理モデル化することを試みた。まずLRRK1によるEGFR細胞内トラフィック制御機構を明らかにするため、HeLa細胞を用いた実験を行った。その結果、LRRK1が低分子量GタンパクRab7をリン酸化し、EGFRを含むエンドソームのダイニン依存的輸送を制御することを明らかにした。これらの過程は、EGFRのリソソーム分解に重要である。さらに、LRRK1が活性化したEGFRを、チロシンフォスファターゼPTP1Bと共にエンドソーム内腔へと取り込む機構を明らかにした。一方、数理モデルの構築に関しては、内在性LRRK1の発現量やエンドソームへの局在量など、一部のパラメーター取得に困難が生じ、十分な数理モデルの構築までには至っておらず、引き続きパラメーター取得を行う必要がある。
|
| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
|
Report
(2 results)
Research Products
(8 results)
