Publicly Offered Research
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
本研究計画では、オートファジー関連分子の活性化バランスが生み出す細胞死・耐性獲得の運命選択を数理モデルにより解析することで、抗がん剤耐性獲得機構における細胞選択の原理・特徴の理解を目指す。平成31年度／令和元年度は、がん細胞の抗がん剤に対する短期的な応答の数理モデル構築を行い、細胞死・生存の表現型に大きく寄与する反応を推定する。令和２年度は、前年度作成したモデルを元に抗がん剤長期投与による耐性獲得の数理モデル構築を行い、耐性獲得に大きく寄与する反応を推定する。最後に得られた推定結果を実験的に検証し、抗がん剤耐性獲得過程における新規生物学的知見を見出す。
本研究はオートファジー関連分子が関与する細胞死・耐性獲得の運命選択を数理モデルにより解析し、抗がん剤耐性獲得機構における細胞選択の原理特徴の理解を目的として開始した。はじめに、耐性獲得過程モデル化のためにタモキシフェン処理が短期で誘導するオートファジー誘導を測定したところ、タモキシフェン未投与群に比べて投与３～９週の細胞群の方が単位時間・単位面積当たりのオートファゴソーム量の増加が大きく、さらに９週の耐性化細胞よりも６週の耐性前駆細胞の方がfluxが大きいという結果が得られた。この傾向は、先行研究で得られていたRNA-seqの結果と相関していた。次に、各耐性獲得ステージにいる細胞集団の一細胞遺伝子発現データを解析したところ、tamoxifen存在下では耐性前駆状態の細胞を経て酸化的リン酸化と解糖系代謝が高いがん幹細胞に似た性質を持つタイプ(R1)およびエピジェネティクス修飾酵素とオートファジー関連分子の発現が高いタイプ(R2)の２種類の耐性細胞が出現していることが見出された。最後に、抗がん剤長期投与による耐性獲得の数理モデル構築を行った。耐性前駆状態および２種類への耐性細胞への状態遷移を再現可能な数理モデルの解析を行ったところ、R2の増殖抑制が細胞数減少に最も大きく寄与するが、腫瘍の退縮を促すにはR1とR2に寄与する過程を同時に抑制する必要があることが示唆された。モデル予測の検証実験を行ったところ、R1の出現に重要と予測されたPML分子のノックダウンおよびR2の出現に寄与するKDM5阻害剤の同時処理によって、タモキシフェンを投与した細胞のみ細胞数の減少が認められた。以上の結果から、オートファジー関連分子の発現が高い耐性細胞の増殖や分化の抑制は耐性細胞の増殖抑制を効率的に誘導できるが、細胞数の減少を促すには他のサブポピュレーションの増殖への介入も必要であることが示唆された。
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
All 2021 2020 2019 Other
All Int'l Joint Research (2 results) Journal Article (1 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results, Peer Reviewed: 1 results, Open Access: 1 results) Presentation (12 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results, Invited: 2 results)
Research Square
Volume: -
10.21203/rs.3.rs-136924/v1
