Disease prognosis via mathematical method of non-linear NFAT/DSCR-1 signaling in vascular inflammation

• Project Area: Integrative understanding of biological signaling networks based on mathematical science
• Project/Area Number: 19H04972
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 南 敬 熊本大学, 生命資源研究・支援センター, 教授 (00345141)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000); Fiscal Year 2020: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000); Fiscal Year 2019: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
• Keywords: NFAT / フィードバック / 数理 / 内皮細胞 / 減衰振動 / ダウン症因子 / シェアストレス / カルシウムシグナル / 血管内皮細胞 / 数理モデル構築 / Ca 振動とNFAT 核内移行 / 非線形的モデル / ダウン症因子シグナル / 血流刺激 / feedback 制御 / 数理モデル / heterogeneity / NFAT/ダウン症因子シグナル / 非線形的シグナル

Outline of Research at the Start

体全身に行き渡る血管は酸素・栄養分の運搬や選択的(薬物)透過性など高等動物の高次生命活動の根幹となるだけでなく、外的な環境変化やストレス刺激を受け取る最初の体内センサーである。しかし血管新生を伴う内皮 Ca-カルシニューリン-NFAT経路の分子解析は 、特に NF-kBとの協調的な転写シグナルについては殆ど解明されていない。本研究は血管炎症シグナル伝達の数理モデル構築と内皮細胞・疾患モデルマウス (個体レベル) での実証解析を基に、生体恒常性維持システムの統合的理解を推進し、三大疾病 (がん・脳血管障害・心不全) に繋がる血管病態の予測やその破綻がもたらす病的シグナルの解明を目指すものである。

Outline of Annual Research Achievements

NF-kB には IkB が発現して負のフィードバックループが成り立っており、この発現制御によりNF-kB シグナルが減衰振動を起こすシステムについてこれまでに報告されている (Hoffmann, Science 2002)。一方NF-kBと並び免疫制御でよく知られた NFAT (nuclear factor for actvated T cells) 転写因子についてはそのフィードバックシステムを数理にて明らかにした実例は知られていない。我々はこれまでに内皮 VEGF シグナルの包括的解析を通じ、calcineurin-NFAT シグナルが早期に最大に誘導され、それを適切に調節するダウン症関連因子 (DSCR)-1 の役割について生理・病理学的観点から明らかにしてきた。そこで、実際の正常培養内皮細胞に VEGF 刺激を加え、NFAT が核内移行し、DSCR-1 が発現誘導され、今度はカルシニューリン活性が負に制御されて NFAT 核内移行が減弱し、DSCR-1 発現自体が抑制されるこのサーキットでの数理計算を行った。この新学術班での数理への教育活動に参加し、東大伊東、阪大鈴木の指導を受けて解析を進めた。さらにこの計算結果が VEGF 刺激早期の実際の NFAT1、DSCR-1　のタンパクの挙動と一致し、NFAT シグナルの減衰振動のメカニズムを数理にて解明するその一例を公表することに成功した (Muramatsu, et.al. BBRC 2021)。また VEGF シグナルだけでなく、calcium シグナルが顕著に誘導されるshare ストレスの始まりにおいても、この系が成り立つことも明らかにした。一方、NFAT にはファミリータンパクが存在し、NFAT1 とNFAT4 では核内移行の時間的タイミングが異なる。この系については新たな数理のパラメーターを作製中である。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] U.Penn/NorthWestern University(米国)
• [Int'l Joint Research] Harvard Medical School/MD Anderson Cancer Center/NorthWestern University(米国)
• [Journal Article] NFAT indicates nucleocytoplasmic damped oscillation via its feedback modulator (2021)
  • Author(s): Muramatsu Masashi、Ito Takeshi、Shimoji Hokuto、Komiya Miko、Miyamura Yuri、Nishiyama Koichi、Suzuki Takashi、Minami Takashi
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 571 Pages: 201-209
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.07.072
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] miRNA-1246 in extracellular vesicles secreted from metastatic tumor induces drug resistance in tumor endothelial cells (2021)
  • Author(s): Torii Chisaho、Maishi Nako、Kawamoto Taisuke、Morimoto Masahiro、Akiyama Kosuke、Yoshioka Yusuke、Minami Takashi、Tsumita Takuya、Alam Mohammad Towfik、Ochiya Takahiro、Hida Yasuhiro、Hida Kyoko
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 11 Issue: 1 Pages: 13502-13502
  • DOI: 10.1038/s41598-021-92879-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Lysine Demethylase 5A is Required for MYC Driven Transcription in Multiple Myeloma (2021)
  • Author(s): Ohguchi H、Park Paul M.C.、wang t、Gryder B E.、Ogiya D、kurata k、zhang x、Li D、pei c、Masuda T、Johansson C、Wimalasena V K、Kim Y、Hino S、Usuki S、Kawano Y、Samur M K、Tai Yu-Tzu、Munshi N C.、Matsuoka M、Ohtsuki S、Nakao M、Minami T、Lauberth S、Khan J、Oppermann U、Durbin A D.、Anderson K C.、Hideshima T、Qi J
  • Journal Title: Blood Cancer Discovery Volume: in press Issue: 4 Pages: 370-387
  • DOI: 10.1158/2643-3230.bcd-20-0108
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Loss of Down syndrome critical region-1 leads to cholesterol metabolic dysfunction that exaggerates hypercholesterolemia in ApoE-null background (2021)
  • Author(s): Muramatsu Masashi、Osawa Tsuyoshi、Miyamura Yuri、Nakagawa Suguru、Tanaka Toshiya、Kodama Tatsuhiko、Aburatani Hiroyuki、Sakai Juro、Ryeom Sandra、Minami Takashi
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 296 Pages: 100697-100697
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2021.100697
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Loss of Down Syndrome Critical Region-1 Mediated-Hypercholesterolemia Accelerates Corneal Opacity Via Pathological Neovessel Formation (2020)
  • Author(s): Muramatsu Masashi、Nakagawa Suguru、Osawa Tsuyoshi、Toyono Tetsuya、Uemura Akiyoshi、Kidoya Hiroyasu、Takakura Nobuyuki、Usui Tomohiko、Ryeom Sandra、Minami Takashi
  • Journal Title: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology Volume: 40 Issue: 10 Pages: 2425-2439
  • DOI: 10.1161/atvbaha.120.315003
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Organ/Tissue-Specific Vascular Endothelial Cell Heterogeneity in Health and Disease (2019)
  • Author(s): Minami Takashi、Muramatsu Masashi、Kume Tsutomu
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 42 Issue: 10 Pages: 1609-1619
  • DOI: 10.1248/bpb.b19-00531
  • NAID: 130007722463
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • Year and Date: 2019-10-01
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Loss of Endogenous HMGB2 Promotes Cardiac Dysfunction and Pressure Overload-Induced Heart Failure in Mice (2019)
  • Author(s): Sato M, Miyata K, Tian Z, Kadomatsu T, Ujihara Y, Morinaga J, Horiguchi H, Endo M, Zhao J, Zhu S, Sugizaki T, Igata K, Muramatsu M, Minami T, Ito T, Bianchi ME, Mohri S, Araki K, Node K, Oike Y
  • Journal Title: Circulation Journal Volume: 83 Issue: 2 Pages: 368-378
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-18-0925
  • NAID: 130007557092
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • Year and Date: 2019-01-25
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 血管形成・血管新生を担う転写因子ネットワーク──内皮エピゲノム環境に基づく転写カスケード (2019)
  • Author(s): 南 敬
  • Journal Title: 医学のあゆみ 血管新生 Volume: 270 Pages: 51-56
• [Presentation] エピゲノムダイナミクスを介した 血管新生制御遺伝子群の誘導と炎症・再生制御機構 (2021)
  • Author(s): 南 敬
  • Organizer: 日本炎症再生医学会
• [Presentation] ダウン症関連因子 DSCR-1 による抗加齢・生活習慣病予防効果 (2021)
  • Author(s): 南 敬
  • Organizer: 抗加齢医学会
  • Invited
• [Presentation] ゲノムワイド網羅解析から始まる血管シグナル研究 (2021)
  • Author(s): 南 敬
  • Organizer: 日本動脈硬化学会
  • Invited
• [Presentation] The Down syndrome-related gene sets regulate vascular inflammation via a cytokine storm (2021)
  • Author(s): Takashi Minami
  • Organizer: 44th 日本分子生物学会
  • Invited
• [Presentation] 温故知新；古くて新しいGATA 転写因子研究の最前線 (2021)
  • Author(s): 南 敬
  • Organizer: 日本生化学会
• [Presentation] Uncovering VEGF-stimulated variable epigenome landscape in endothelium (2019)
  • Author(s): Minami, T
  • Organizer: Gordon Research Conference 2019 Epigenetic Regulation of Cardiovascular Disease（国際学会）
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Homeostasis in NFAT1-Down syndrome critical region-1 signaling is critical for regulation of proper vessel formation and vascular integrity (2019)
  • Author(s): Muramatsu M., Ryeom S., Uemura A., and Minami T.
  • Organizer: 第3回Asia Australia Vascular Biology Meeting(AAVBM)
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Homeostasis in NFAT-DSCR-1 signaling is critical for initial epigenetic conversion and the following proper vessel formation (2019)
  • Author(s): Minami, T
  • Organizer: NIH Vascular Annual Seminar series
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Epigenetic modifier regulates accurate transcription on the bivalent histone marked angiogenic genes in endothelium (2019)
  • Author(s): Yasuharu Kanki, Yuri Miyamura, Masashi Muramatsu, and Takashi Minami
  • Organizer: Cell Sympojium_2019_Epigenetics
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] VEGF 刺激によるヒストンダイナミクスを介した内皮分化 及び血管分岐応答制御機構の解明 (2019)
  • Author(s): 南 敬
  • Organizer: CVMW2019
  • Invited
• [Presentation] A novel endothelial cell specific-gene, DESM, regulated pathological angiogenesis (2019)
  • Author(s): Yuri Miyamura, Masashi Muramatsu, Takashi Minami
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術総会
• [Remarks] ダウン症関連因子が脂肪肝を防ぐ仕組みについてー論文を JBC に報告しました
  • URL: http://irda-vascular.kuma-u.jp/news/2021/06/-jbc-httpsdoiorg101016jjbc2021100697.html
• [Remarks] 新学術領域研究―数理の宿題を1つ完成しました
  • URL: http://irda-vascular.kuma-u.jp/news/2021/08/1-1.html
• [Remarks] がんや慢性炎症などの病的血管新生を引き起こす ユニークかつダイナミックなエピゲノム修飾
  • URL: https://www.kumamoto-u.ac.jp/whatsnew/seimei-sentankenkyu/20220208
• [Remarks] 2020.2.4-5 文科省先端モデル動物支援成果発表会に参加しました
  • URL: http://irda-vascular.kuma-u.jp/news/2020/02/202024-5.html