Disease prognosis via mathematical method of non-linear NFAT/DSCR-1 signaling in vascular inflammation
Publicly Offered Research
| Project Area | Integrative understanding of biological signaling networks based on mathematical science |
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| Project/Area Number |
19H04972
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Complex systems
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
南 敬 熊本大学, 生命資源研究・支援センター, 教授 (00345141)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2021-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2020)
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| Budget Amount *help |
¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000)
Fiscal Year 2020: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
Fiscal Year 2019: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
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| Keywords | NFAT / フィードバック / 数理 / 内皮細胞 / 減衰振動 / ダウン症因子 / シェアストレス / カルシウムシグナル / 血管内皮細胞 / 数理モデル構築 / Ca 振動とNFAT 核内移行 / 非線形的モデル / ダウン症因子シグナル / 血流刺激 / feedback 制御 / 数理モデル / heterogeneity / NFAT/ダウン症因子シグナル / 非線形的シグナル |
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| Outline of Research at the Start |
体全身に行き渡る血管は酸素・栄養分の運搬や選択的(薬物)透過性など高等動物の高次生命活動の根幹となるだけでなく、外的な環境変化やストレス刺激を受け取る最初の体内センサーである。しかし血管新生を伴う内皮 Ca-カルシニューリン-NFAT経路の分子解析は 、特に NF-kBとの協調的な転写シグナルについては殆ど解明されていない。本研究は血管炎症シグナル伝達の数理モデル構築と内皮細胞・疾患モデルマウス (個体レベル) での実証解析を基に、生体恒常性維持システムの統合的理解を推進し、三大疾病 (がん・脳血管障害・心不全) に繋がる血管病態の予測やその破綻がもたらす病的シグナルの解明を目指すものである。
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| Outline of Annual Research Achievements |
NF-kB には IkB が発現して負のフィードバックループが成り立っており、この発現制御によりNF-kB シグナルが減衰振動を起こすシステムについてこれまでに報告されている (Hoffmann, Science 2002)。一方NF-kBと並び免疫制御でよく知られた NFAT (nuclear factor for actvated T cells) 転写因子についてはそのフィードバックシステムを数理にて明らかにした実例は知られていない。我々はこれまでに内皮 VEGF シグナルの包括的解析を通じ、calcineurin-NFAT シグナルが早期に最大に誘導され、それを適切に調節するダウン症関連因子 (DSCR)-1 の役割について生理・病理学的観点から明らかにしてきた。そこで、実際の正常培養内皮細胞に VEGF 刺激を加え、NFAT が核内移行し、DSCR-1 が発現誘導され、今度はカルシニューリン活性が負に制御されて NFAT 核内移行が減弱し、DSCR-1 発現自体が抑制されるこのサーキットでの数理計算を行った。この新学術班での数理への教育活動に参加し、東大伊東、阪大鈴木の指導を受けて解析を進めた。さらにこの計算結果が VEGF 刺激早期の実際の NFAT1、DSCR-1 のタンパクの挙動と一致し、NFAT シグナルの減衰振動のメカニズムを数理にて解明するその一例を公表することに成功した (Muramatsu, et.al. BBRC 2021)。また VEGF シグナルだけでなく、calcium シグナルが顕著に誘導されるshare ストレスの始まりにおいても、この系が成り立つことも明らかにした。一方、NFAT にはファミリータンパクが存在し、NFAT1 とNFAT4 では核内移行の時間的タイミングが異なる。この系については新たな数理のパラメーターを作製中である。
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(25 results)
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[Journal Article] Lysine Demethylase 5A is Required for MYC Driven Transcription in Multiple Myeloma2021
Author(s)
Ohguchi H、Park Paul M.C.、wang t、Gryder B E.、Ogiya D、kurata k、zhang x、Li D、pei c、Masuda T、Johansson C、Wimalasena V K、Kim Y、Hino S、Usuki S、Kawano Y、Samur M K、Tai Yu-Tzu、Munshi N C.、Matsuoka M、Ohtsuki S、Nakao M、Minami T、Lauberth S、Khan J、Oppermann U、Durbin A D.、Anderson K C.、Hideshima T、Qi J
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Journal Title
Blood Cancer Discovery
Volume: in press
Issue: 4
Pages: 370-387
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Loss of Endogenous HMGB2 Promotes Cardiac Dysfunction and Pressure Overload-Induced Heart Failure in Mice2019
Author(s)
Sato M, Miyata K, Tian Z, Kadomatsu T, Ujihara Y, Morinaga J, Horiguchi H, Endo M, Zhao J, Zhu S, Sugizaki T, Igata K, Muramatsu M, Minami T, Ito T, Bianchi ME, Mohri S, Araki K, Node K, Oike Y
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Journal Title
Circulation Journal
Volume: 83
Issue: 2
Pages: 368-378
DOI
NAID
ISSN
1346-9843, 1347-4820
Year and Date
2019-01-25
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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